8 июня 2021 года

состоялось очередное заседание Президиума Российской академии наук

(проводится в режиме видеоконференции)

Председательствует президент РАН академик РАН Александр Михайлович Сергеев.

На заседании состоялось вручение членам Российской академии наук наград Государственной корпорации по космической деятельности «Роскосмос»

О вкладе науки и ведущих ученых в развитие космической деятельности сказал Юрий Матэвич Урличич — первый заместитель генерального директора по развитию орбитальной группировки и перспективным проектам.

За личный вклад в реализацию космических программ и проектов, многолетний добросовестный труд Государственная корпорация по космической деятельности «РОСКОСМОС» награждает:

знаком К.Э. Циолковского

академиков РАН Юрия Юрьевича Балегу — вице-президента РАН, Валерия Григорьевича Бондура — вице-президента РАН, Анатолия Ивановича Григорьева — советника РАН, Льва Матвеевича Зеленого — научного руководителя ФГБУН Институт космических исследований РАН, Юрия Сергеевича Осипова — советника РАН, Александра Михайловича Сергеева — президента РАН.

знаком академика С.П. Королёва

академиков РАН Михайлова Юрия Михайловича — председателя научно-технического совета — заместителя председателя коллегии Военно-промышленной комиссии РФ, Олега Игоревича Орлова — директора ФГБУН Государственный научный центр РФ Институт медико-биологических проблем РАН, Виктора Антоновича Садовничего — ректора Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова, Рашида Алиевича Сюняева — заведующего лабораторией, главного научного сотрудника ФГБУН Институт космических исследований РАН.

Госкорпорация «РОСКОСМОС» также удостоила Почетной грамоты и выразила Благодарность целому ряду ученых Российской академии наук.

х х х

Члены Президиума заслушали сообщение «Научные основы персонализированной медицины – реалии и возможности».

Докладчик — академик РАН Евгений Владимирович Шляхто, генеральный директор Национального медицинского исследовательского центра им. В.А. Алмазова Минздрава России, директор Научного центра мирового уровня «Центр Персонализированной медицины»

Содоклады:

«Цифровой биодизайн и персонализированное здравоохранение». Член-корреспондент РАН Андрей Алексеевич Свистунов — первый проректор ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). Научный центр мирового уровня «Цифровой биодизайн и персонализированное здравоохранение».

«Интегративная физиология - медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям стрессоустойчивости». Академик РАН Людмила Павловна Филаретова — директор Института физиологии им. И.П. Павлова, НЦМУ Павловский центр «Интегративная физиология медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям стрессоустойчивости».

«Персонализированная эндокринология». Член-корреспондент РАН Наталья Георгиевна Мокрышева — директор НМИЦ Эндокринологии Минздрава России, НЦМУ «Национальный центр персонализированной медицины эндокринных заболеваний».

«Клинико-фармакологические технологии персонализированной медицины: проблема имплементации в клиническую практику». Член-корреспондент РАН Дмитрий Алексеевич Сычев — ректор Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Минздрава России.

«Персонализированная медицина в онкологии». Член-корреспондент РАН Евгений Наумович Имянитов — заведующий научным отделом биологии опухолевого роста Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н.Н. Петрова.

«Микробная и антимикробная терапия: код доступа». Профессор РАН, доктор биологических наук Александр Валентинович Дмитриев — директор Института экспериментальной медицины.

Также в обсуждении выступили:

Член-корреспондент РАН Ольга Петровна Ковтун — ректор ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России,

Член-корреспондент РАН Вероника Игоревна Скворцова — руководитель Федерального медико-биологического агентства (ФМБА России),

Татьяна Владимировна Семенова — заместитель Министра здравоохранения РФ.

Публикуем некоторые доклады:

«Цифровой биодизайн и персонализированное здравоохранение». Член-корреспондент РАН А.А. Свистунов — первый проректор ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). Научный центр мирового уровня «Цифровой биодизайн и персонализированное здравоохранение».

Онкологические заболевания и заболевания сердечно-сосудистой системы на протяжении десятилетий являются основными причинами смертности населения во всем мире. В обозримом будущем именно лечение пациентов с такого рода заболеваниями станет основной задачей национальных систем здравоохранения. Именно эта область становится важнейшим этапом разработки и внедрения персонализированных решений. Благодаря принимаемым на государственном уровне методическим мерам, внедрению новых цифровых медицинских технологий и персонализированных технологий при онкологических и сердечно-сосудистых заболеваниях мы видим снижение смертности и повышение качества жизни пациентов. Медицинская наука сейчас претерпевает значительную перестройку и фокусируется на задачах ранней диагностики, а также моделирования процессов, происходящих в организме. Именно такой подход и определяет развитие персонализированной медицины.

В 2020 году Сеченовский университет инициировал создание НЦМУ «Цифровой биодизайн и персонализированное здравоохранение». В Консорциум вошли также три института Российской академии наук: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение НИИ биомедицинской химии имени В. Н. Ореховича, Институт системного программирования им. В. П. Иванникова, Институт конструкторско-технологической информатики, а также Новгородский государственный университет имени Ярослава Мудрого. Для решения задач, поставленных при создании Консорциума, в Сеченовском университете были созданы Институты персонализированной онкологии и персонализированной кардиологии.

Основной вектор развития Научного центра мирового уровня связан с разработкой концепции Цифровых двойников и персонализации их для каждого пациента. Цифровой двойник будет основан на комплексе математических моделей разного уровня сложности и элементов искусственного интеллекта для того, чтобы прогнозировать развитие патологического процесса. В рамках развития НЦМУ речь идет о создании Цифровых двойников здоровья для онкологических пациентов и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В качестве данных для создания таких моделей будет использован широкий спектр медицинской информации, например, данные компьютерной томографии, гистологические изображения и т.д. С использованием искусственного интеллекта из этих данных мы будем извлекать дополнительную важнейшую информацию. Информация для создания Цифрового двойника будет собираться и вне стен медицинского учреждения, при обработке информации от носимых датчиков и мобильного телефона. Предложенный подход, а также использование омиксных технологий, позволит разработать единый персонализированный подход для выбора стратегии лечения пациентов и прогнозирования рисков и течения болезни.

В рамках развития НЦМУ к 2025 году будет создана концепция Цифрового биобанка, который будет включать в себя как данные пациентов, так и программы для прогнозирования течения заболевания. Будет создана единая цифровая платформа доклинических исследований для моделирования процессов испытаний новых лекарственных средств без применения животных моделей. Будут разработаны биоинформационные платформы мониторинга состояния пациентов на основе функциональных данных. Будет разработан прототип цифровой экосистемы здравоохранения «Цифровой двойник здоровья» для прогнозирования развития онкологических (рака легкого, рака почки, колоректального рака) и кардиологических (гипертония, ишемическая болезнь сердца) заболеваний.

За текущий период по направлению персонализированной кардиологии были получены следующие результаты:

• Разработаны принципы химического дизайна новых классов смарт-полимеров для создания клеточных конструктов и моделирования действия кардиологических лекарственных средств in vitro.

• Разработана технология неинвазивной диагностики стенозов коронарных артерий и валидирован метод виртуальной оценки фракционного резерва кровотока у пациентов с ишемической болезнью сердца;

Разработаны алгоритмы диагностики гипертонической болезни с использованием искусственного интеллекта и прогнозирования риска сердечно-сосудистых осложнений.

Нами была начата работа по разработке цифровой платформы доклинических исследований для моделирования процессов испытания новых лекарственных средств для кардиологии in vitro. Цифровая платформа будет включать в себя как данные о рецепторных взаимодействиях, метаболических путях и молекулярно-биологических процессах, протекающих в клетке, так и данные физико-химических и фармакологических свойствах лекарственных средств. Это позволит стандартизовать результаты исследований и позволит проводить массовый скрининг молекул-кандидатов. Уникальностью данной разработки является внесение в модель данных о клеточном микроокружении, а также биомеханических свойствах структур. Биомеханические свойства отражают изменения в функциональном состоянии клеток и изменяются при различных физиологических и патологических процессах. Наша основная цель — создание единой цифровой платформы для первичного тестирования новых лекарственных средств для кардиологии с минимизацией объема доклинических исследований.

В качестве примера персонализированного подхода в кардиологии можно привести пример разработки “Цифрового двойника” для больных ишемической болезнью сердца. На настоящий момент, это самообучаемая платформа из комплекса математических моделей, которая на базе одного исследования на компьютерном томографе позволяет проводить раннюю диагностику ишемической болезни сердца и прогнозировать течение болезни. Причем данная система сможет работать как в режиме обследования больных в медучреждениях, так и с базами данных удаленно. Решение этой актуальной задачи позволило нам начать проработку внедрения разработанной программы в телемедицинскую сеть Ростелекома. Первый элемент этого двойника по расчету неинвазивного фракционного резерва коронарного кровотока уже проходит успешные клинические испытания. Другие элементы двойника будут включать данные по перфузии миокарда и оценке нестабильности бляшек в коронарных артериях, что позволит персонализировано оценивать необходимость и результат лечения, а также рассчитывать прогноз заболевания.

По направлению персонализированной онкологии были получены следующие результаты:

• Разработана технология алгоритмической аннотации опухолевых геномных и транскриптомных данных, оценивающая эффективность терапии и выстраивающая индивидуальный фармакогеномный профиль пациента;

• Разработаны программы для автоматизированной разметки тканевых структур в скан-изображениях гистологических препаратов рака почки и толстой кишки, на основе двух типов сверточных нейросетей;

Разработаны методики измерения метаболомного состава в образцах биологического материала и создана биостатистическая платформа «Молекулярная медицинская карта пациента» для определения индивидуальных рисков рака легкого, рака почки и колоректального рака.

«Цифровой двойник» — крайне амбициозная задача, требующая интеграции данных не только о пациенте, но и генетической и молекулярной структурах опухоли. Возможности высокопроизводительного секвенирования, метаболомного и протеомного анализа позволяют создавать значительный объем данных об опухолевой ткани и ее взаимодействии с организмом. На сегодняшний день разработаны алгоритмы подбора противоопухолевой терапии на основании результатов секвенирования экзома и транскриптома и в Сеченовском Университете проходит клиническая апробация таких методик. Машинной обучение позволило улучшить диагностику важнейших генетических нарушений, определяющих дальнейшее течение злокачественного заболевания и выбор методов терапии. Планируется соединение созданных алгоритмов молекулярных мишеней с большими данными реальной клинической практики, накопленными в системе здравоохранения Москвы.

В рамках создания Цифрового Биобанка в 2020-2021 годах была начата работа по разметке и анализу медицинских изображений. Для этого, на основе архива оцифрованных изображений гистологических препаратов тканей почки и толстой кишки, собранных Биобанком Сеченовского университета, были разработаны программы для автоматизированной разметки тканевых структур в скан-изображениях гистологических препаратов почки и толстой кишки. Алгоритмы машинного обучения основаны на двух принципиально разных архитектурах сверточных нейросетей. Это нам позволит сравнивать и комбинировать результаты для получения массивов прогностически значимых морфометрических данных. Для обучения нейросети были вручную размечены десятки тысяч тканевых структур на скан-изображениях биопсий почек. С помощью машинного обучения удалось автоматически разметить 12 типов гистологических структур, таких как клубочки, канальцы и кровеносные сосуды. В настоящее время разрабатывается протокол для комбинирования нейросетей, с целью повышения точности определения стромальных компонентов ткани. Предполагаемым итогом проекта является программа, позволяющая определять гистологические биомаркеры — паттерны тканевых структур как в опухолевом микроокружении, так и при других патологических состояниях. В будущем программа позволит повысить качество оказания медицинских услуг в онкоурологии и кардиологии. Важно отметить, что работа ведется совместно с индустриальным партнером Сеченовского университета — компанией Билайн. Разрабатываемое программное обеспечение будет использовано как для построения прогностических моделей развития заболеваний, так и в образовательной составляющей.

В заключении хочется кратко остановится на выработанных критериях успешного функционирования консорциума. Перед нами стоит сложнейшая междисциплинарная задача, решение которой значительно продвинет медицинскую науку в направлении внедрения персонализированной медицины в клиническую практику. На наш взгляд, для успешного решения этой амбициозной задачи необходимо выполнить ряд существенных условий:

• Создать единый глоссарий, согласованный со всеми участниками работы;

• С самого начала формировать совместные рабочие группы “врач+IT специалист+биолог+математик”;

• Создавать индивидуальные решения под задачи, поставленные врачами, как основными “заказчиками” работы;

• Вовлекать в исследования студентов и аспирантов, прежде всего для реализации междисциплинарных проектов;

• Формировать единый пул интеллектуальной собственности внутри Консорциума, для ее совместного использования.

Именно такой системный подход к формированию единого исследовательского пространства позволит добиваться уникальных научных результатов и полностью реализовать научные показатели, поставленные перед Научным Центром Мирового Уровня.

==

НЦМУ Павловский центр «Интегративная физиология — медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям стрессоустойчивости». Академик РАН Л.П. Филаретова — директор Института физиологии им. И.П. Павлова РАН.

Фундаментом медицины является физиология. Физиология, нацеленная на получение новых знаний о функционировании организма в здоровье и болезни, по своей значимости должна занимать центральное место среди биомедицинских наук. Эти знания критически необходимы для повышения качества и продолжительности жизни, эффективности труда, для разработки научно-обоснованных персонализированных высокотехнологичных профилактических, диагностических и лечебных методов снижения уровня заболеваемости.

Интегративная физиология, нацеленная на понимание, каким образом каждый компонент организма работает как часть, интегрированная в функционирование организма как единого целого, в здоровье и болезни — важнейшая для медицины область физиологии, ее вершина. Целостный физиологический портрет пациента критически необходим для лечения больного, а не болезни. Основателем интегративной физиологии по праву признается академик Иван Петрович Павлов, первый Нобелевский лауреат России, внедривший хронический метод исследования и показавший его преимущества. Институт физиологии, носящий имя Павлова, был основан им в 1925 году. И.П. Павлов предопределили нацеленность института на развитие интегративной физиологии. Уникальный многопрофильный характер института, в котором развиваются почти все направления физиологии, — основательный фундамент для развития интегративно физиологии (слайд 1).

Понимая значимость развития интегративной физиологии для медицины, здравоохранения, общества в целом, Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН выступил с инициативой создания НЦМУ по интегративной физиологии и в содружестве с созданным консорциумом (слайд 2) победил в конкурсе.

Цель НЦМУ Павловский центр — развитие интегративной физиологии для прогресса персонализированной медицины, для высокотехнологичного здравоохранения и разработки технологий стрессоустойчивости.

Исследования проводятся по 10 направлениям исследований (слайд 3).

Задачи НЦМУ — получение новых знаний в области интегративной физиологии для создания научно обоснованных инновационных технологий для обеспечения перехода к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, прежде всего, технологиям стрессоустойчивости; а также для обеспечения перехода к интеллектуальным производственным технологиям, роботизированным системам, к созданию систем обработки больших объемов данных, машинного обучения и искусственного интеллекта.

«Стрессоустойчивость» — ключевой термин в названии НЦМУ, помимо термина «интегративная физиология». От стрессоустойчивости во многом зависит здоровье каждого. Исследованиям в области стресса уделяется большое внимание в проекте. Роль стресса в изучении интегративной физиологии трудно переоценить. Интегративная физиология нацелена на понимание функционирования организма как единого целого. Стресс — реакция организма как целого. Эти два понятия, стресс и интегративная физиология, и объединяет «уровень целого организма». Исследование стресса — неотъемлемая составляющая физиологических исследований, позволяющая полноценно выявить механизмы функционирования организма как единого целого. Стресс позволяет выявить в высшей степени скоординированное взаимодействие систем организма и механизмы, лежащие в основе этого взаимодействия. Стресс помогает оценить резервные возможности организма. Стресс является «ключом» и к пониманию механизмов трансформации нормальных физиологических процессов патологические.

Планируемые результаты:

На основании результатов фундаментальных исследований будут разработаны:

- неинвазивные технологии электрической стимуляции спинного мозга, направленные на нейромодуляцию двигательных и висцеральных функций человека, в том числе и на модуляцию дыхательной функции у пациентов с COVID-19;

- инновационные методы профилактики и лечения стресс-индуцированных заболеваний, технологии стрессоустойчивости (методы для повышения адаптивных физиологических эффектов стресса и уменьшения его дезадаптационных патологических влияний);

- рекомендации к составу аппаратно-программного комплекса, позволяющего эффективно оказывать психологическую поддержку (поддержание оптимального психофизиологического состояния, профессиональной работоспособности и взаимодействия) небольшим группам людей, испытывающим комплекс воздействий, связанных с длительным влиянием ограниченного объема, искусственной среды обитания, сенсорной депривации, монотонии и социальной изоляции.

Научные исследования позволят подойти к поиску и разработке:

- новых анальгетических препаратов пептидной и непептидной природы и метода лазеротерапии для лечения болевых синдромов различной этиологии;

- поиску новых лигандов ионотропных глутаматных рецепторов NMDA и AMPA типов, которые могут служить основой для создания новых лекарственных препаратов для терапии болезни Альцгеймера;

- фармакологических и пробиотических препаратов для профилактики и лечения гиперфагии и ожирения;

- новых путей коррекции метаболического синдрома и диабета 2 типа.

Искусственное создание на основе биполярных клеток сетчатки светочувствительных элементов, способных вновь запустить сохранившиеся пути передачи зрительной информации в мозг, что позволит осуществить оптогенетическое протезирование сетчатки, пострадавшей в результате нейродегенеративных заболеваний.

Для обеспечения эвристических решений в диагностике нейродегенеративных заболеваний будет осуществлено развитие системы «Искусственного интеллекта» i-Pavlovian. Будет создан интеллектуальный Банк Больших Данных о состоянии мозга, кровообращения и исполнительных органов в норме и при нейродегенеративных заболеваниях.

Математически обоснованная модель интероперабельности методов обработки физиологических данных решит проблему их неполноты и поднимет диагностику физиологического состояния человека на новый уровень. Методы оценивания взаимовлияния различных подсистем человеческого организма, а также влияния окружающей среды позволят оценивать способность человека выполнять трудовые функции в условиях стресса и подготовят экономику к возможной работе в условиях ограниченной мобильности при эпидемиях. Программно-аппаратные системы для обеспечения неинвазивных методов анализа состояния организма и мобильного мониторинга и коррекции позволят развернуть систему диагностики и коррекции состояния человека на федеральном уровне. Технологии аппаратного моделирования нейропроцессов ускорят моделирование функций ЦНС, что позволит построить модели когнитивных процессов для построения сильного искусственного интеллекта.

Пример плодотворных фундаментальных исследований, результаты которых позволили создать инновационные технологии нейрореабилитации:

В результате фундаментальных исследований механизмов регуляции двигательных функций и роли нейронных сетей спинного мозга в регуляции движений разработана технология восстановления движений, самостоятельной ходьбы у пациентов, обездвиженных вследствие травмы спинного мозга. Технология основана на использование неинвазивной (чрескожной) электрической стимуляции спинного мозга. Технология уже вышла из стен исследовательских лабораторий, ее используют в клиниках, она помогла восстановить двигательные функции более, чем 60 пациентам с травмой спинного мозга. В настоящее время в рамках программы НТИ Нейронет ведется разработка спинального нейропротеза — технологии и устройства для облегчения ходьбы пациентов после инсульта. В январе 2020 года был разработан эффективный метод восстановления дыхательной функции у людей, перенесших COVID-19, с использованием неинвазивной стимуляции спинного мозга (слайд 4).

Активными участниками проекта являются ззарубежные ученые из разных стран (слайд 3). В рамках проекта создаются отдельные зарубежные лаборатории, одна из которых — российско-французская «Микробиота-мозг и регуляция пищевого поведения» — нацелена на разработку препаратов на основе белков микробиоты кишечника для профилактики и лечения гиперфагии, ожирения и диабета (слайд 5).

Важной миссией НЦМУ Павловский центр «Интегративная физиология», помимо трех других, является социальная, которая направлена на разработку научно-обоснованных программ раннего вмешательства, инклюзии, активного долголетия, ассистивных технологий, средств альтернативной комуникации (слайд 6).

В заключении важно отметить, что в настоящее время нет явного мирового лидера в направлении исследований по интегративной физиологии, что, связано с фокусированием большинства исследований во всем мире на глубинных механизмах отдельных физиологических процессов. Создание НЦМУ и реализация предлагаемого проекта — основа для появления такого мирового лидера в России.

По плану выполнение проекта рассчитано до 2025 года. В 2025 году Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, который является инициатором и координатором НЦМУ Павловский центр «Интегративная физиология — персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям стрессоустойчивости» будет отмечать 100-летний юбилей. Неотъемлемой частью Института и НЦМУ являются Павловские Колтуши, первый наукоград России, созданный первым Нобелевским лауреатом России Иваном Петровичем Павловым, который до сих остается Меккой для зарубежных ученых, и не только физиологов. Дирекция института надеется, что общими усилиями при активной поддержке инициатив института вышестоящими организациями и неравнодушными россиянами Павловские Колтуши, по сути являющиеся жемчужиной государственного масштаба, будут восстановлены и засияют в первозданной красоте (слайд 7).

ИНТЕГРАТИВНАЯ ФИЗИОЛОГИЯ (ppt, 7 Мб)

==

«Настало время персонализированной медицины. Персонализированная эндокринология». Член-корреспондент РАН Н.Г. Мокрышева — директор НМИЦ Эндокринологии Минздрава России, НЦМУ «Национальный центр персонализированной медицины эндокринных заболеваний»

Докладчик рассказала результатах деятельности в области персонализированной диагностики и лечения пациентов с эндокринными патологиями, о ключевых направлениях работы Национального центра персонализированной медицины эндокринных заболеваний, входящего в структуру ЭНЦ в статусе национального центра мирового уровня (НЦМУ).

В условиях, когда отечественные математика, медицина, физика, генетика, биоинформатика и химия достигли более высокого уровня, мы получили возможность кардинально изменить методологию диагностики и тактику лечения пациентов с эндокринными нарушениями. Сегодня российская сфера здравоохранения возвращается от вынужденного унифицированного оказания медицинской помощи, от так называемых медицинских услуг к своему основному предназначению — врачеванию конкретного человека. Наступило время персонализированной медицины!

Приведена горькая статистика заболеваемости среди граждан России, уровень эндокринных заболеваний в стране — как чрезвычайно тяжелое бремя. За 40 лет в 7 раз выросло число пациентов с нейроэндокринными опухолями, прежде всего, это опухоли щитовидной, околощитовидных, поджелудочной желез, надпочечников и гипофиза. Каждый год выявляется около 14 тысяч случаев рака щитовидной железы. Такие пациенты, как правило, требуют дорогостоящего и многолетнего лечения.

Несмотря на то, что мы добились хорошей выявляемости рака щитовидной железы, пятая часть от всех случаев диагностируется только на 3-4 стадиях заболевания.

Диагностика и лечение эндокринопатий требует больших затрат, так как они несут дополнительные риски сердечно-сосудистых заболеваний, наступления инвалидности и преждевременной смерти.

В ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России создаётся основательный и масштабный научно-технический фундамент для перехода от унифицированного к персонализированному лечению эндокринных заболеваний на базе информационно-аналитической платформы (с необходимой ИТ-инфраструктурой), с применением передовых методов диагностики и терапии эндокринопатий, их хирургического лечения и реабилитации.

Внедряемая в нашем Центре модель персонализированной медицины позволяет заниматься пациентом и его здоровьем в комплексе: болезнь рассматривается в замкнутом жизненном цикле, а ее выявление и лечение носит мультидисциплинарный характер. При таком подходе формируется коммуникационный тандем «врач-пациент» и создается пациент-ориентированная информационно-аналитическая платформа с нарастающим потоком данных о заболеваниях пациента и его лечении. Лечащий врач фактически становится семейным доктором.

Особое значение в такой модели отводится информационным базам данных пациентов, которые в ЭНЦ уже созданы и постоянно пополняются — от социально значимых до редчайших орфанных заболеваний. Помимо этого, развернута система биобанкинга и создан передовой лабораторный комплекс. Эти мероприятия стали основой для работы над атласом клеток всех эндокринных желез в норме и патологии, профилем генов, специфичных для всех клеточных типов и патогенных мутаций наследственных эндокринных заболеваний. Все это способствует разработке и внедрению самой современной методики генной, клеточной терапии и созданию алгоритмов персонализированной диагностики лечения наших больных.

В настоящее время в «НМИЦ эндокринологии» идет активная работа над разработкой модели эндокринного пациента, подразумевающей своевременную диагностику и прогнозирование рисков, превентивное ведение с внедрением расширенного неонатального скрининга. В данную модель интегрируются и результаты полногеномного секвенирования.

В такой системе персонализированной медицины эндокринных заболеваний чрезвычайно важно учитывать природно-географические, этнические и социальные особенности пациентов, отслеживать в динамике их метаболический и иммунный статусы, использовать результаты неонатального скрининга. Последние через какое-то небольшое время будут содержать ценнейшие сведения о генетически обусловленных рисках для здоровья человека. Полноценное секвенирование генома позволит разработать для каждого пациента систему регулярного контроля зон риска и выявления ранних предикторов, что станет исходной точкой отсчета для развертывания в нашей стране истинной превентивной (профилактической) медицины.

Проведенные в «НМИЦ эндокринологии» исследования и экспертизы в области определения этнических особенностей появления и протекания такого заболевания, как сахарный диабет 1 типа, дали потрясающе интересные результаты. В частности, стало известно о существовании у определенных народностей таких групп генов, которые значительно снижают риск заболеть СД 1, и наоборот. Полученные генетические, иммунологические данные позволили нам создать целую методологическую шкалу прогнозирования по панелям генов рисков развития СД 1 типа в ядерных семьях. Этот подход работает не только в отношении сахарного диабета, но и по другим нозологиям. Например, разработаны панели генов, предрасполагающих к развитию диабетической нефропатии, к высокому риску репарации ран и тяжелому течению синдрома диабетической стопы. На основании молекулярно-генетических, биохимических и протеомных маркеров можно прогнозировать высокий риск сердечной недостаточности и своевременно подключать все возможные средства диагностики и профилактики.

Под руководством Министерства здравоохранения РФ «НМИЦ эндокринологии» занимается внедрением системы ранней диагностики на уровне первичного звена, один из примеров — анкета оценки риска развития преддиабета и диабета. Большие ожидания связаны с внедрением комплексной тест-системы для онкоэндокринных заболеваний, поскольку это позволит выявлять предикторы, на 50% сократить время постановки диагноза, осуществлять для пациента индивидуальный подбор таргетной терапии.

В ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» работает биобанк образцов крови и послеоперационной опухолевой ткани, с его помощью мы создаем коллекцию здоровых и паталогических тканей эндокринных желез — так называемый Клеточный атлас, предназначенные для формирования и запуска системы создания препаратов с персонализированной чувствительностью.

В интересах повышения кадрового потенциала в области персонализированной медицины в «НМИЦ эндокринологии» созданы передовые исследовательские команды с участием ведущих специалистов зарубежных университетов, разворачиваются новые лаборатории, строятся исследовательские площадки для обеспечения полного цикла клинических испытаний. Сформированные в последнее время отделы клинических исследований, эпидемиологии сосредоточены над изучением генетических, эпигенетических и этнических факторов развития эндокринопатий.

В структуре Института высшего и дополнительного профессионального образования «НМИЦ эндокринологии» на базе новой кафедры персонализированной и трансляционной медицины разработаны программы расширения компетенций врача-эндокринолога до уровня врача-исследователя и врача персонализированной медицины, совмещающих в себе научный статус и клинический опыт.

Справочно: ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Министерства здравоохранения России создан в 1925 году и в настоящее время является национальным медицинским и научным центром — высокотехнологичным лидером в области эндокринологии и диабетологии, детской эндокринологии, онкоэндокринологии, репродуктивной эндокринологии и подготовки кадров по этим медицинским направлениям.

В Центре внедрены все прогрессивные технологии международного уровня, позволяющие применять индивидуальный (персонализированный) подход к обследованию и лечению каждого конкретного больного в соответствии с принципами доказательной медицины. Госпитализация в НМИЦ эндокринологии возможна на основании государственных программ — ОМС, ДМС, ВМП (квота) — и на договорной основе. «НМИЦ эндокринологии» оснащен уникальной клинической базой, не имеющей аналогов в мире. Стационарную помощь ежегодно получают более 15 000 человек. 70% из них — жители различных регионов России, ближнего и дальнего зарубежья. В Центре трудятся 4 академика Российской академии наук, 4 члена-корреспондента РАН, 45 докторов, 165 кандидатов медицинских наук.

Президент НМИЦ эндокринологии — академик РАН И.И. Дедов, директор НМИЦ эндокринологии — член-корреспондент РАН, врач высшей квалификационной категории Н.Г. Мокрышева.

==

«Клинико-фармакологические технологии персонализированной медицины: проблема имплементации в клиническую практику». Член-корреспондент РАН Д.А. Сычев — ректор РМАНПО Минздрава России, зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии.

В 20218 году Минздравом России была разработана и утверждена концепция «Предиктивной, превентивной и персонализированной медицины». В соответствии с этим документом под персонализированной медициной понимают «медицину, в основе которой лежит анализ характеристик, которые можно объективно измерить, и которые могут служить в качестве индикатора физиологических и патологических биологических процессов или фармакологических ответов на проводимое лечение, называемых биомаркерами».

С этих позиций перспективными с точки зрения персонализации медикаментозной терапии являются биомаркеры, которые позволяют детектировать индивидуальные для каждого пациента особенности фармакокинетики (процессов всасывания, распределения, биотрансформации, выведения лекарственных препаратов — т.н. ADME-процессы) с помощью таких клинико-фармакологических подходов, как фармакогенетическое тестирование, терапевтический лекарственный мониторинг (мониторинг равновесных концентрации ЛС в плазме), определение плазменных микро-РНК (уровень которых коррелирует с экспрессией генов ADME-системы) и фенотипирование изоферментов цитохрома Р-450 по разработке и внедрению которых в Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования (РМАНПО Минздрава России) есть значительный задел. Технологии персонализации медикаментозной терапии на основе биомаркеров ADME-процессов могут являются примером для иллюстрации механизмов имплементации подобного рода наукоемких подходов в клиническую практику.

При этом комплекс таких научных исследований от идеи до применения в реальной клинической практике могут быть представлены в виде модели имплементации подходов к персонализации медикаментозной терапии на основе биомаркеров ADME-процессов:

1.Выявление проблем, которые можно решить с помощью персонализированной медикаментозной терапии (применение как новых, так и уже применяемых в клинической практике лекарственных препаратов прежде всего жизненно важных) на основе биомаркеров ADME-процессов у пациентов с социально значимыми заболеваниями:

•Исследования реальной практики (RWE/RWD) в т.ч. фармакоэпидемиологические исследования и активный мониторинг неблагоприятных побочных реакций (НПР) (в т.ч. на основе метода GTT).

•Формирование биобанков/биоресурсных коллекций биологического материала (ДНК и т.д.) и регистров пациентов с «проблемами» медикаментозной терапии (неблагоприятные лекарственные реакции, не эффективность / резистентность терапии).

2.Разработка и клиническая валидация подхода к персонализации медикаментозной терапии на основе биомаркеров ADME-процессов:

•Выбор «биомаркера» кандидата для включения в алгоритм персонализации медикаментозной терапии.

•Оценка ассоциаций биомаркеров ADME-процессов с параметрами эффективности и безопасности лекарственных препаратов в клинических исследованиях.

•Разработка алгоритмов персонализации медикаментозной терапии на основе биомаркеров ADME-процессов с использованием биоинформатики, а также «проверка» алгоритма на «пригодность» в данной популяции с учетом этнического состава (этнофармакогенетика).

•Клиническая валидация алгоритмов персонализации медикаментозной терапии на основе ADME-процессов в рандомизированных сравнительных клинических исследованиях.

•«Усиление» доказательной базы путем проведения мета-анализов и систематических обзоров (в т.ч. по методологии Кокрейн).

•Клинико-экономическая оценка/анализ разработанных алгоритмов персонализации медикаментозной терапии на основе ADME-процессов.

•Публикация результатов исследований в высокорейтинговых научных журналах и патентование.

3.Имплементация алгоритмов персонализации медикаментозной терапии на основе ADME-процессов в клиническую практику:

•Внесение алгоритмов персонализации медикаментозной терапии на основе ADME-процессов в клинические рекомендации, стандарты оказания медицинской помощи, профессиональные стандарты на основе методологии оценки технологий здравоохранения (HTA).

•Разработка компьютеризированных систем поддержки принятия решений с заложенным алгоритмом персонализации медикаментозной терапии, интегрированных с медицинскими информационными системами медицинских организаций.

4.Формирование у специалистов здравоохранения компетенций в области персонализации медикаментозной терапии на основе

ADME- биомаркеров:

•Интеграция на уровне высшего образования — внесение алгоритмов персонализации медикаментозной терапии в ФГОС (специалитет, ординатура) с последующей разработкой примерных и рабочих программ дисциплин/модулей (в вариативной части) в образовательных и научных организациях.

•Интеграция в систему непрерывного медицинского образования- внесение алгоритмов в примерные программы профессиональной переподготовки, разработка и реализация дополнительных профессиональных программ (в т.ч. с использование дистанционных образовательных технологий, в форме стажировок), интерактивных образовательных модулей, образовательных мероприятий.

•Создание системы популяризации научных достижений в области персонализированной медицины от школьника до врача — студенческие научные кружки, школы молодых ученых и т.д.

Необходимость разработки подходов к персонализации медикаментозной терапии на основе биомаркеров ADME-процессов оценивается по результатам исследования частоты и структуры НПР при применении лекарственных препаратов в условиях реальной клинической практику с помощью метода глобальных триггеров (GTT).

Нами впервые в России применен подобный подход, который повышает выявляемость НПР по сравнению с методом спонтанных сообщений в 10 и более раз. Этот метод оказался высокоэффективным для выявления НПР в т.ч. при применении нейролептиков у подростков. Подобные исследования позволяют выявлять проблемы с безопасностью применения лекарственных препаратов и разрабатывать методы персонализации пациентов что снижает риски НПР и делает фармакотерапию безопаснее, а также позволяют формировать биобанк ДНК и регистр пациентов с НПР, что важно для дальнейших исследований в области персонализированной фармакотерапии. Метод GTT применен на примере подростков с острым психотическим эпизодом для активного выявления НПР при применении антипсихотиков. При этом на базе НИИ молекулярной и персонализированной медицины Академии сформированы и поддерживаются регистры и биоресурсные коллекции ДНК пациентов:

•с НПР при применении кумариновых и прямых оральных антикоагулянтов, блокаторов медленных кальциевых каналов, бета-адреноблокаторов, нестероидных противовоспалительных средств, антипсихотических средств, антидепрессантов, антикоагулянтов, статинов, пероральных гипогликемических средств, метотрексата, антигистаминных, противотуберкулезных препаратов;

•с резистентностью при применении антиагрегантов, антипсихотических препаратов, антикоанвульсантов, системных (при эндокринной офтальмопатии) и ингаляционных (при бронхиальной астме) глюкокортикостероидов, тамоксифена.

Активно применялся «ген-кандидат» подход при выборе фармакогенетических биомаркеров для лекарственных препаратов для которого известны задействованные фармакокинетических процессах ферменты биотрансформации (изоферменты цитохрома Р-450) и транспортные системы

(P-gp, SLCO1B1). Однако, с учетом того, что для оригинальных отечественных препаратов, разработанных несколько десятилетий назад и широко применяющихся в настоящее время, ADME-процессы не изучались, была разработана методология поиска генов-кандидатов с целью разработки персонализированного подхода к применению данной категории лекарственных средств. Эта методология была «апробирована» для феназепама: сначала в исследованиях in-silico (использованы программные пакеты PASS, PASS Affinities и GUSAR с участием группы профессора Поройкова В.В., Институт биомедицинской химии им. Ореховича), in-vitro (на культуре гепатоцитов линии HepaRG в биореакторе Homunculus, группа член-корр. РАН Таневицкого А.Г.) идентифицированы изоферменты цитохрома Р-450, принимающие участие в биотрансформации феназепама, а затем в клинических условиях изучено влияние полиморфизмов соответствующих генов на параметры эффективности и безопасности данного препарата у пациентов с синдромом отмены алкоголя. Подобный подход может применяться и в отношении других отечественных оригинальных лекарственных средств. Кроме того, секвенирование нового поколения (NGS) используется в Академии для поиска новых фармакоенетических биомаркеров кровотечений при применении прямых оральных антикоагулянтов: ими оказались новые SNP в генах CES1 и ABCB1.

Исходя из известных данных об ADME-процессах новых лекарственных средств, в клинических условиях в РМАНПО активно проводится «ассоциативные» исследования — изучается влияние полиморфизмов генов CYP3A4. CYP3A5, ABCB1 (кодирует Р-гликопротеин), CES1 (кодирует карбоксиэстеразу 1 типа) на фармакокинетику, уровни равновесных концентраций прямых оральных антикоагулянтов (ингибитора IIа фактора дабигатрана, ингибиторов Xa фактора ривароксабана и апиксабана), развитие НПР (прежде всего кровотечений) у пациентов с тромбозами и высоким их риском их развития (неклапанная фибрилляция предсердий, состояние после эндопротезирования) во взаимосвязи с активностью изоферментов подсемейства цитохрома Р450 3А (оценивается по отношение кортизола к

6-бетагидроксикортизолу в моче) в т.ч. в условиях почечной дисфункции и межлекарственного взаимодействия (с блокаторами медленных кальциевых каналов) и в возрастной группе старше 80 лет. И для применяющихся в течение долгого времени лекарственных средств, проведены клинические исследования, направленные на поиск новых молекулярно-генетических маркеров, обуславливающих индивидуальный фармакологический ответ при их применении у пациентов:

- влияние полиморфизма генов CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 на эффективность и безопасность антипсихотических препаратов, антидепрессантов, антиконвульсантов, бензодиазепинов у пациентов с синдромом отмены алкоголя в сопоставлении с уровнем остаточной равновесной концентрацией данных препаратов в плазме крови и активностью CYP3А (по концентрации кортизола и 6-бетагироксикортизола в моче) и CYP2D6 (по отношению концентрации пиналина и его метаболита в моче);

- влияние носительства аллеля CYP2C19*17, полиморфизмов генов CYP3A4, CYP3A5 на антиагрегантное действие клопидогрела у пациентов острым коронарным синдромом (в т.ч. в комбинации с неклапанной фибрилляцией предсердий, принимающих ривароксабан) в сопоставлении с активностью CYP3А;

- влияние полиморфизма гена CYP2C9 на частоту и выраженность гипогликемии и нарушения ритма сердца при применении производных сульфанилмочевины у пациентов с сахарным диабетом 2 типа;

- влияние полиморфизма генов CYP2C19, CYP3A5, CYP3A4 на параметры клинической эффективности омепразола у пациентов с язвенной болезнью

(в т.ч. и при сочетании с артериальной гипертензией, принимающих амлодипин) в сопоставлении с активностью CYP2C19 (по отношению концентрации омепразола к 5-гидроксиомепразолу в моче) и CYP3A4;

- влияние полиморфизма гена SLCO1B1 на выраженность плейторпных эффектов аторвастатина у пациентов с гиперлипидемиями.

Кроме того, для «усиления» доказательной базы выявленных ассоциаций и эффективности фармакогенетического подхода к персонализации у российских пациентов, активно применятся такой подход к мета-анализам, которые проведены для клопидогрела, ингибиторов протонного насоса, бета-адреноблокаторов, дабигартана и опубликован 1 систематический обзор российских фармакогенетических исследований ADME-системы.

Нашим коллективом начата большая работа по клинической валидации еще одной группы биомаркеров ADME-процессов — плазменных микро-РНК, уровень которых коррелирует с экспрессией генов ферментов биотрансформации и транспортеров лекарственных средств и могут быть использованы как альтернатива фенотипированию этих систем. Нами показана взаимосвязь между уровнем некоторых микро-РНК в плазме с антиагрегантным действие клопидогрела и тикогрелора у пациентов с ОКС, концентрациями антидепрессантов у пациентов с алкогольной зависимостью. Кроме того, нами была разработана методология отбора плазменных микро-РНК — кандидатов в биомаркеры, предсказывающих индивидуальные особенности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов. Очевидно, что будущее персонализации медикаментозной терапии за комбинированным использованием целого пула биомаркеров, позволяющего наиболее точно прогнозировать индивидуальный профиль эффективности и безопасности лекарственных препаратов у конкретного пациента, что можно рассматривать как переход к прецизионной медицине.

На основе ассоциативных исследований в Академии активно разрабатываются и валидизируются алгоритмы персонализированной фармакотерапии на основе фармакогенетических биомаркеров для оральных прямых антикоагулянтов и антиагрегентов (с использование метода машинного обучения). Внедрение биомаркеров (на примере фармакогенетических) требует понимания распространенности клинически значимых для персонализированной фармакотерапии полиморфизмов генов в различных этнических группах России. В Академии активно изучаются особенности распределения генотипов по полиморфным маркерам изученных генов в различных этнических группах (мультиэтнический анализ проживающих в России — этнические группы Северного Кавказа, Поволжья, Сибири, Крыма и Дальнего Востока), как основа генетически обусловленной этнической чувствительности к лекарственным средствам с одной стороны, и понимания приоритетности внедрения фармакогенетического тестирования. На основе подобных исследований совместно с группой профессора О.П. Балановского (Институт общей генетики им. Вавилова) разрабатывается проект «Фармакогенетический атлас России».

С целью экономического обоснования внедрения подобных технологий в клиническую практику, в Академии ведутся работы по клинико-экономическому анализу подходов к персонализации медикаментозной терапии на основе

ADME-биомаркеров (марковское моделирование). Например, продемонстрирована экономическая целесообразность внедрения фармакогенетического тестирования по полиморфному маркеру гена CES1 для персонализации выбора дозы дабигатрана у пациентов, принадлежащих к этническим группам с высокой распространенностью данного полиморфного маркера.

Кроме того, в Академии предложены и апробированы подходы к имплементации клинико-фармакологических технологий персонализированной медицины в реальную клиническую практику путем разработки линейки компьютеризированных систем поддержки принятия решений (СППР) с целью клинической интерпретации результатов фармакогенетического тестирования и терапевтического лекарственного мониторинга (Сервис PGX2, разработанный д.м.н. Застрожиным М.С.). Нами показано, что использование СППР для выбора режимов дозирования бензодиазепинов у пациентов с синдромом отмены алкоголя, повышало эффективность лечения и снижало частоту НПР.

В России основой оказания медицинской помощи являются клинические рекомендаций, а врачи осуществляют свою деятельность в соответствии с трудовыми функциями профессиональных стандартов. Нашим коллективом активно вносятся предложения в процессе разработки клинических рекомендаций, профессиональных стандартов по специальностям по включению бимаркеров ADME-процессов (и прежде всего фармакогенетического тестирования) в данные документы. Например, в клинические рекомендации по ОКС было включено фармакогенетическое тестирование по CYP2C19 для выявления резистентности к клопидогрелу. Кроме того, в профессиональный стандарт врача — клинического фармаколога была включена трудовая функция по определению показаний и клинической интерпретации результатов фармакогенетического тестирования и терапевтического лекарственного мониторинга у пациентов. При этом, компетенции необходимые для выполнение трудовых функций профессионального стандарта, должны формироваться путем реализации основных (специалитет и ординатура) и дополнительных профессиональных стандартов.

Востребованность специалистов с подобного рода компетенциями будет возрастать с каждым готом, о чем свидетельствует прогноз экспертов Агентства стратегических инициатив, разработавших «Атлас новых профессий», в котором фигурирует специалист будущего — «эксперт по персонализированной медицине».

С целью формирования компетенций эксперта по персонализированной медицине (в т.ч. и по использование биомаркеров ADME-процессов для персонализации медикаментозной терапии) у врачей различных специальностей, в Академии в рамках непрерывного медицинского образования/непрерывного профессионального развития:

•разработана и реализуются дополнительные профессиональные программа повышения квалификации «Клиническая фармакогенетика с основами персонализированной медицины» (72 часа), «Персонализированная медицина в онкологии» (36 часов), «Оценка технологий персонализированной медицины в онкологии» (18 часов).

•на регулярной основе проводятся образовательные мероприятия: Зимняя школа для молодых ученых и врачей по фармакогенетике, фармакогеномике и персонализированной терапии (4 дня), Летняя школа «Стань экспертом по персонализированной медицине» для школьников, студентов, ординаторов, аспирантов и молодых врачей (4 дня).

При реализации образовательных программ и мероприятий в Академии используется активное обучение врачей — проведение фармакогенетического тестирования (в частности по CYP2C19) у обучающихся с последующим обсуждением результатов для повышения приверженности практикующих врачей данным подходам в условиях реальной клинической практики.

Таким образом, разработанная и внедренная нашим коллективом методология имплементация подходов к персонализации медикаментозной терапии на основе биомаркеров ADME-процессов в клиническую практику, способствует эффективной трансляции новых знаний в практическое здравоохранение, а в итоге может обеспечить более эффективное и безопасное оказание медицинской помощи населению страны.

==

«Персонализированная медицина в онкологии». Член-корреспондент РАН Е.Н. Имянитов, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, С.-Петербург.

Персонализированная медицина стала неотъемлемым компонентом современной практической онкологии. Большинство методов индивидуализации лечения пациентов основываются на достижениях молекулярной медицины. Наибольших успехов молекулярная диагностика достигла в 4 сферах онкологии: 1) выявление наследственных опухолевых синдромов; 2) прецизионный подбор терапии на основе молекулярных характеристик опухоли; 3) детекция диссеминированных фрагментов опухолевых клеток с целью ранней диагностики и мониторинга онкологических заболеваний; 4) выяснение органной принадлежности опухолей с невыявленным первичным очагом.

Наследственных опухолевые синдромы являются самым частым генетическим заболеванием у человека — на долю носителей мутаций, ассоциированных с фатальной предрасположенностью к возникновению рака в относительно молодом возрасте, приходится около 1-2% популяции. Патогенез наследственных раков основывается на особенностях молекулярных механизмов злокачественной трансформации. В основе превращения нормальной клетки в опухолевую лежит 5-6 генетических событий, при этом появление всего одной мутации практически всегда компенсируется. Если подобная мутация передаётся по наследству, то человек рождается здоровым; однако, каждая клетка организма уже содержит 1 мутацию из 5-6 необходимых, поэтому вероятность возникновения опухолей многократно увеличивается.

В эпидемиологии наследственных заболеваний колоссальную роль играют этнические аспекты. У истоков каждый нации имеется свой пул «прародителей», которые характеризуются собственным уникальным генетическим грузом. Следует принимать во внимание, что основу медицинской генетики составляют исследования, выполненные в США и Западной Европе. Генетические тесты, разработанные в ходе этих исследований, не всегда уместны для применения у славян, и, тем более, у представителей других национальностей, населяющих РФ. В качестве примера модно привести наши собственные исследования, посвящённые изучению синдрома Блума. Мы установили, что «славянская» мутация вызывает полный спектр проявлений этого заболевания (низкий рост, иммунодефицит, предрасположенность к опухолям), но при этом, в отличие от всех других мутаций, не вызывает характерной эритемы на лице. Эта фенотипическая особенность приводит к тому, что дети с синдромом Блума у нас в стране, как правило, не получают правильного диагноза.

Персонализированный подбор терапии является самой драматичной областью практической онкологии. В эпоху эмпирического назначения препаратов вероятность ответа опухоли на терапию зачастую составляла менее 10%, при этом онкологам приходилось использовать подобные схемы лечения за неимением лучших опций. Молекулярная диагностика предоставила огромные возможности для индивидуализированного подбора терапии у пациентов с раком лёгкого, толстой кишки, яичника, молочной железы и т.д. Существенно, что зачастую выявление мутации ассоциировано с практически 100%-ой вероятностью ответа на правильно подобранную терапию. Например, наследственные опухоли, возникающие у носительниц патогенных аллелей гена BRCA1, характеризуются соматической утратой оставшейся копии гена, и, следовательно, избирательным дефектом репарации ДНК. Подобные новообразования демонстрируют уникальную чувствительность к дешёвым и доступным цитостатическим препаратом — цисплатину и митомицину Ц. В наших собственных исследованиях применение комбинации цисплатина и митомицина Ц у пациенток с наследственным раком яичника позволило добиться полной элиминации опухолевых клеток у отдельных женщин с запущенной стадией заболевания.

Персонализированная медицина требует определённой гибкости со стороны регуляторных и финансовых органов. Чрезвычайно важным компонентом этого процесса является эффективное взаимодействие различных категорий специалистов.

==

«Микробная и антимикробная терапия: код доступа» . Профессор РАН, доктор биологических наук А.В. Дмитриев — директор Института экспериментальной медицины.

Микробная и антимикробная терапия: код доступа (pdf, 2 Мб)

==

«Персонализированная медицина — стратегический вектор развития медицинской науки и здравоохранения». Член-корреспондент РАН О.П. Ковтун — ректор Уральского государственного медицинского университета.

Стратегические документы последних лет свидетельствуют о том, что ПМ является одним из приоритетов научно-технологического развития страны. Это звучало сегодня неоднократно. Более того, персонализированная медицина, высокотехнологичное здравоохранение и технологии здоровьесбережения названы среди приоритетных направлений создания в России научных центров мирового уровня.

В подтверждение сказанному, событием прошедшего года в Уральском федеральном округе мы считаем создание Уральского межрегионального научно-образовательного центра мирового уровня «Передовые производственные технологии и материалы» по соглашению губернаторов трех регионов — Свердловской, Челябинской и Курганской областей и по оценке экспертной комиссии, в составе которого сегодня 9 университетов, 10 институтов Уральского отделения РАН и 39 индустриальных партнеров.

Первое направление — предиктивная (предсказательная) медицина: выявление генетической предрасположенности к раннему дебюту хронических неинфекционных заболеваний у детей. Иначе говоря, педиатрическое сообщество сегодня выражает серьезную обеспокоенность тем, что взрослые болезни дебютируют слишком рано, в несвойственном для них возрасте. Речь, в качестве примера, идет о тромбофильности, тромбофилии, как мультифакторной болезни, которая приобрела особое значение в акушерстве, перинатологии, неврологии, кардиологии и педиатрии (в том числе, тромбозы периода новорожденности, ишемические инсульты). Склонность к тромбозу может передаваться по наследству, является генетически опосредованной, а предрасположенность имеет полигенный характер с наличием нескольких генетических дефектов (ген-генные сочетания). Примером может служить ишемический инсульт (ИИ) у детей и транзиторные ишемические атаки.

Заболевание характеризуется высоким риском летального исхода, неврологическим дефицитом, рецидивированием. В настоящее время есть понимание о предиктивной роли в этиологии заболевания носительства генов-кандидатов, генетических полиморфизмов прокоагулянтного, протромботического спектра и ферментов фолатного цикла.

Мы обследовали 317 детей в возрасте от 4,5 мес. до 14 лет в рамках гранта РФФИ № 13-04-96084 «Изучение роли прокоагулянтных полиморфизмов генов в формировании патологии человека на ранних этапах жизни» и Европейского гранта European Stroke Research Award — 2017 «The Role Of The Procoagulant And Prothrombotic Genes In Predicting Of Disability After Arterial Ischemic Stroke In Children». Все дети и часть их родителей были обследованы на 14 полиморфизмов генов-кандидатов прокоагулянтного, протромботического спектра и ферментов фолатного цикла (перечень указан на слайде). По результатам проведенных исследований нам удалось построить несколько прогностических правил, позволяющих оценить риск развития ишемического инсульта у детей. Первое — по семейным анамнестическим и молекулярно-генетическим сведениям матери. Из 129 параметров было выделено 13 наиболее информативных, на основании которых стало возможным прогнозировать дебют ИИ у детей в возрасте до 15 лет с вероятностью 92%. Второе — прогнозирование развития ИИ по наличию полиморфизмов у детей: носительство шести и более ген-генных комбинаций повышает риск развития ИИ в 3 и более раз, а по 8 нуклеотидным полиморфизмам — вероятность дебюта острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) ишемического типа в детском возрасте увеличивается до 83%.

Проведенные исследования позволили пересмотреть тактику ведения детей, перенесших острое сосудистое событие. Назначение антитромботической терапии позволило сократить повторные тромботические события в 2 раза (1,7±0,09 против 4,45±0,19; р<0,05 — до персонализированного подхода), повторные ИИ (1,17±0,14 против 1,58±0,14; р<0,05 — до лечения), повторные ишемические атаки (2,14±0,12 против 4,36±1,12; р<0,05 — до лечения).

Следующей проблемой для педиатрии и детской кардиологии является ранний дебют артериальной гипертензии (АГ) в детском возрасте. Под нашим наблюдением находилось 240 детей от 6 до 17 лет. Средний возраст больных 14 лет. Дети и частично их родители были обследованы на 9 полиморфизмов генов-кандидатов, регулирующих ренин-ангиотензин-альдостероновый каскад. По результатам работы было установлено, что риск развития АГ возрастает почти в 12 раз при условии накопления факторов риска у ребенка, а именно, при наличии отягощенного анамнеза матери и наследственности родственников, курения родителей, избыточной массы тела. Для детей с артериальной гипертензией было характерно сочетание полиморфизмов генов, контролирующих работу ренин-ангиотензиновой системы (ADD1/AGT/AGTR1/AGTR2) и гена, отвечающего за выработку альдостерона (CYP11B2), что достоверно чаще встречалось у больных, нежели в контрольной группе (76% и 63% соответственно, р<0,0002). Было построено прогностическое правило по совокупности 17 признаков. Эффективность модели прогноза раннего дебюта АГ у детей составляет 97%, чувствительность алгоритма распознавания — 96%, специфичность алгоритма — 100%.

Нами было доказано, что выбор назначенной гипотензивной терапии при артериальной гипертензии у детей оправдан при использовании молекулярно-генетических исследований, персонализированного подбора, что повышает существенно эффективность лечения, в сравнении с традиционными методами (62% против 39%; р<0,05), и позволяет достичь целевых значений АД.

Таким образом, благодаря молекулярно-генетическим исследованиям, с учетом семейной предрасположенности, отягощенного анамнеза матерей, родителей удается программировать здоровье детей на последующие этапы жизни, составляя индивидуальную персонализированную программу наблюдения. Исследования ведутся по ранним признакам развития атеросклероза, избыточной массы тела и ожирения, а также нарушений обменных процессов липидного спектра, в том числе семейной гиперхолестеринемии. На основании полученных данных появляется возможность фармакогенетического подхода к терапии и реализации нутригенетического принципа формирования диеты, пищевого поведения, двигательной активности и в целом, образа жизни детей. Поэтому персонализированная медицина для педиатрии — это медицина, программирующая будущее здоровье и здоровое долголетие.

Второе направление — выявление и коррекция моногенных наследственных заболеваний, развитие репродуктивных и предимплантационных технологий. В нашей стране неонатальный скрининг новорожденных проводится на 5 заболеваний (муковисцидоз, галактоземия, врожденный гипотиреоз, адреногенитальный синдром, фенилкетонурия) методом тандемной масс-спектрометрии. В Свердловской области селективный скрининг организован на 16 заболеваний. Буквально, несколько дней назад Председатель правительства РФ Мишустин М.В. дал поручение Министру здравоохранения РФ Мурашко М.А. подготовить предложения по расширению неонатального скрининга (НС). Это очень важно, поскольку после проведения НС выделяются группы риска с подозрением на наследственную патологию и для верификации диагноза проводятся молекулярно-генетические исследования методом таргетного секвенирования. По данным клинических регистров и общественных организаций в 2019 году в России проживало более 27 000 пациентов, страдающих редкими заболеваниями, из них до 14% составляли дети. Согласно Указу Президента страны В.В. Путина в 2020 году создан благотворительный фонд «Круг добра» и экспертный совет для оказания помощи детям с тяжелыми жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, в том числе редкими (орфанными) заболеваниями.

Таким образом, развитие генетических технологий и их внедрение в практическую медицину крайне важно для ранней диагностики и своевременного оказания медицинской помощи таким детям и их семьям, выбора персонализированного лечения, для рождения здоровых детей и реальной поддержки будущим семьям при планировании зачатия и дополнительного обследования на основе репродуктивных и предимплантационных технологий.

Третье направление — персонализированная диагностика и лечение онкологических заболеваний с молекулярным профилированием опухоли, определением биомаркеров и подбором оптимальных схем терапии. Ежегодно в Свердловской области регистрируется около 150 случаев онкологических заболеваний у детей. Наиболее часто выявляются острые лейкозы, опухоли ЦНС, нейробластома. Этим пациентам диагноз верифицируется в лаборатории молекулярной биологии, иммунофенотипирования и патоморфологии, организованной на базе онкогематологического центра Областной детской клинической больницы №1. Перечень диагностических технологий представлен на слайде. В нашем центре осуществляется референс-диагностика острых лейкозов у детей до 18 лет из 10 регионов России. На слайде показано, что число подтвержденных диагнозов увеличивается с каждым годом, здесь же проводится лабораторное обследование больных после пересадки костного мозга. На площадке лаборатории организована также референс-лаборатория для взрослых пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Спектр заболеваний широк и выявленные мутации генов вам показаны на слайде. Молекулярно-генетическая диагностика пациентов с онкологическими заболеваниями проводится для определения таргетной терапии, что является принципиально важным моментом в тактике ведения такой категории больных.

Перспективы персонализированной терапии онкологических заболеваний в настоящее время широко обсуждаются в международном медицинском сообществе. Прежде всего, в части применения биомедицинских клеточных продуктов для иммунотерапии. Такая практика одобрена в США, Южной Корее, Канаде и других странах. По данным FDA 2020 года в мире зарегистрировано 17 биомедицинских клеточных продуктов.

На базе Областного онкологического диспансера Свердловской области при методической и научной поддержке НМИЦ онкологии им. Н.Н.Петрова начата разработка таргетной иммунотерапии по варианту вакцин на основе дендритных клеток (антиген-презентирующие клетки). С октября 2018 г. по декабрь 2020 г. (за 26 месяцев) включены 24 пациента с опухолями различной локализации согласно протоколу иммунотерапии на основе аутологичных компонентов крови с иммунологическим адъювантом у больных с исчерпанными возможностями стандартной системной терапии (протокол утвержден 29.10.2018 г.). Предварительные итоги таковы: клиническая эффективность оценивается у трети больных в виде частичного регресса и стабилизации состояния.

В Уральском государственном медицинском университете ведутся фундаментальные исследования по изучению гиперэкспрессии гена Klohto, открытого в 1997 году японским проф. Макото Куро-о. В результате выполненных экспериментальных исследований in vitro на эмбриональных клетках рабдомиосаркомы, глиобластомы, раковых клетках ободочной кишки было показано, что гиперэкспрессия гена Klohto подавляет жизнеспособность и пролиферативную активность культивируемых клеток эмбриональной рабдомиосаркомы, глиобластомы человека. Противоопухолевое действие гиперэкспрессии гена KL сопряжено с влиянием на напряженность окислительно-восстановительных процессов, интенсивность синтеза ДНК и активность апоптоза.

Результаты совместных исследований с учеными Харбинского медицинского университета под руководством президента университета, академика Ян Баофэна легли в основу полученного в 2021 году гранта РФФИ и Государственного фонда естественных наук КНР №20-53-55003 по теме: «Мишень-ориентированный дизайн и скрининг перспективных кандидатов в лекарственные средства ряда азолоазинов, препаратов, одобренных FDA, и новых соединений в отношении SARS-CoV-2 и других вирусных инфекций».

Планируется создание технологической платформы по биоскринингу эффектов молекул-кандидатов для оценки общей токсичности, эмбрио-, гепато-, кардио-, нейро-, генотоксичности на культурах клеток человека, сертифицированных Европейским банком клеточных культур, ассоциированным членом которого является УГМУ. Участниками гранта со стороны России являются Институт органического синтеза Уральского отделения РАН, Уральский федеральный университет имени Первого президента России Б.Н.Ельцина и Уральский государственный медицинский университет.

В период распространения эпидемии новой коронавирусной инфекции команда ученых Харбинского медицинского университета провела клинические исследования по эффективности препарата Риамиловир (Триазаверин) в лечении больных с COVID-19. Препарат из семейства азолоазинов разработан в Институте органического синтеза Уральского отделения РАН под руководством академика В.Н. Чарушина. Результатом работы Яна Баофэна и его коллег стали «Методические указания по использованию фармакологических средств при лечении коронавирусной инфекции (COVID-19)». В 2020 году проведены клинические испытания препарата в отношении COVID-19 в больнице №14 г.Екатеринбурга у 250 чел. под руководством чл.-корр. О.П. Ковтун и профессора А.У. Сабитова: первую группу составили здоровые, находящиеся в контакте с больными, вторую — пациенты с легкой формой инфекции (COVID-19). Доказана высокая эффективность препарата как профилактического (97%), так и лечебного средства (95%).

Таким образом, в завершении следует подчеркнуть, что «персонализированная медицина, по мнению Консультативной группы Horizon-2020 EC, — это медицинская модель, использующая характеристику фенотипов и генотипов отдельных лиц (молекулярное профилирование, медицинская визуализация, данные об образе жизни) для разработки правильной терапевтической стратегии для определенного человека в определенное время и /или для определения предрасположенности к заболеванию и / или для обеспечения своевременной и целенаправленной профилактики».

Персонализированная медицина — стратегический вектор развития медицинской науки и здравоохранения (pptx, 9 Мб)

==

В обсуждении приняли участие:

ак. Е.Л. Чойнзонов, ак. А.Г. Забродский, ак. В.П. Чехонин, ак. В.А. Ткачук.

х х х

На заседании рассмотрен вопрос о присуждении премии имени Н.В. Рудницкого 2021 года (представление Экспертной комиссии и бюро Отделения сельскохозяйственных наук) кандидату сельскохозяйственных наук Маргарите Филипповне Фадеевой, Любови Венедиктовны Воробьевой, кандидату сельскохозяйственных наук Андрею Анатольевичу Фадееву (Чувашский научно-исследовательский институт сельского хозяйства – филиал федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный аграрный научный центр Северо-Востока имени Н.В. Рудницкого») за научно-исследовательские работы «Разработка модели, селекция и семеноводство адаптивных сортов сои северного экотипа». Выдвинуты Чувашским научно-исследовательским институтом сельского хозяйства – филиалом федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный аграрный научный центр Северо-Востока имени Н.В. Рудницкого».

На заседании Экспертной комиссии присутствовали 9 членов Комиссии из 9.

В соответствии с результатами тайного голосования единогласно к присуждению премии имени Н.В. Рудницкого 2021 года рекомендованы кандидатуры М.Ф. Фадеевой, Л.В. Воробьеойа, А.А. Фадеева.

На заседании бюро Отделения сельскохозяйственных наук РАН присутствовали 26 членов Бюро из 32. В соответствии с результатами тайного голосования большинством голосов (за — 25, против — 1, недействительных бюллетеней — нет) в президиум РАН представлен проект постановления о присуждении премии имени Н.В. Рудницкого 2021 года М.Ф. Фадеевой, Л.В. Воробьевой, А.А. Фадееву.

Авторами впервые разработана модель нового сорта сои северного экотипа, определены направления селекционного процесса, разработаны приоритетные требования к технологичности сортов. По результатам агроэкологических испытаний образцов мировой коллекции впервые подобраны родительские пары с хозяйственно ценными признаками и свойствами для включения в селекционный процесс по созданию сортов сои северного экотипа.

Определены основные методы селекции, основанные на внутривидовой гибридизации и предусматривающие скрещивание различных географически отдаленных форм с применением метода индуцированного мутагенеза, не имеющего аналогов применения в условиях 56^º с.ш. Усовершенствована схема первичного семеноводства сои.

В результате многолетней плодотворной работы авторами созданы сорта сои со сниженной чувствительностью к фотопериоду, с промежуточным и индетерминантным типами роста, компактной, средневетвистой архитектоникой куста, с высокой массой семян, высоким содержанием белка в семенах и обладающих технологичностью при уборке. В Госреестр селекционных достижений, допущенных к использованию на территории Российской Федерации, включены сорта сои северного экотипа: ультраскороспелые – Чера 1 и Памяти Фадеева, скороспелый – Люмария. Государственное сортоиспытание проходят скороспелые сорта Цивиль, Мерчен и Луция. Эти сорта в северных широтах характеризуются высокой урожайностью и качеством, не уступающим сортам сои южных регионов и средней полосы России. Создание данных сортов сои позволило расширить ареал распространения возделывания этой ценной, универсальной, высокобелковой культуры.

х х х

Члены Президиума обсудили и приняли решения по ряду других научно-организационных вопросов.