Опасность нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера или Паркинсона, в том, что к моменту, когда у человека появляются первые симптомы, их уже безнадёжно поздно лечить. И поэтому вот уже несколько десятилетий учёные всего мира бьются над проблемой ранней диагностики таких болезней. В идеале — где-то за 15 лет до появления первых признаков. Но возможно ли это? Как отследить мельчайшие маркеры в организме пока ещё совершенно здорового человека? В лаборатории нервных и нейроэндокринных регуляций Института биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН, кажется, приблизились к одному из возможных ответов.

Собеседник портала «Научная Россия» — заведующий лабораторией нервных и нейроэндокринных регуляций Института биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН академик РАН Михаил Вениаминович Угрюмов. Нейродегенеративные заболевания — одна из областей научных интересов академика. М.В. Угрюмов изучает болезни Альцгеймера, Паркинсона и гиперпролактинемию, ищет новые подходы к их диагностике и лечению. Академик основал признанную во всем мире научную школу по нейроэндокринологии развития, существенно повлиял на исследования нейроэндокринной системы, доказав, что мозг функционирует как огромный мультипотентный эндокринный орган уже на ранних стадиях развития в момент образования нейронов.

— Расскажите, пожалуйста, о вашей лаборатории: чем она занимается, какую методологию использует, какие проводит фундаментальные и прикладные медико-биологические исследования.

— Думаю, нужно начать с истории. Наша лаборатория, которая первоначально называлась лабораторией гормональных регуляций, была образована в Институте биологии развития им. Н.К. Кольцова АН СССР в 1967 году выдающимся советским и российским физиологом профессором Михаилом Семёновичем Мицкевичем. Со временем по мере расширения сферы проводимых в ней исследований и уже в мою бытность заведующим лабораторией она получила новое название: лаборатория нервных и нейроэндокринных регуляций. Из этого названия следует, что мы занимаемся изучением механизмов нервной и нейроэндокринной регуляций, важнейших функций организма, которые в первую очередь обеспечивают его выживание за счёт адаптации к изменениям окружающей среды и воспроизводства потомства.

Эти регуляции обеспечиваются многоуровневыми нервной и нейроэндокринной системами, сформировавшимися в процессе эволюции и построенными по кибернетическому принципу прямых и обратных связей. В обоих случаях мозг координирует работу внутренних органов организма, причём на молекулярном уровне это обеспечивается «химическими сигналами» — нейротрансмиттерами, нейрогормонами и гормонами. В нервной системе эти вещества доставляются к органам-мишеням по нервным волокнам, а в нейроэндокринной системе — с кровотоком.

Указанные химические сигналы во взрослом организме действуют на клетки-мишени кратковременно и обратимо только в момент связывания с рецепторами, влияя на их функциональную активность, тогда как в определённый период онтогенеза эти же вещества, действуя на те же рецепторы, управляют развитием клеток-мишеней и оказывают на них необратимое долгосрочное, так называемое морфогенетическое или импринтинговое влияние.

Исследования нашей лаборатории в значительной степени посвящены именно анализу формирования нейроэндокринной системы в онтогенезе и её роли в регуляции развития организма. Так, в 1970–1980-х гг. нашей и рядом зарубежных лабораторий была сформулирована концепция развития нейроэндокринной системы в онтогенезе, согласно которой сначала у плодов начинают функционировать эндокринные железы и только намного позднее, уже после рождения, их деятельность начинает контролироваться мозгом, как это происходит у взрослых животных.

Несмотря на ощущение незыблемости этой концепции, в начале 2000-х гг. она подверглась существенной ревизии на основе полученных нами данных, свидетельствующих о функционировании развивающегося мозга до и в течение непродолжительного времени после рождения как гигантской полифункциональной эндокринной железы. Это означает, что химические сигналы развивающегося мозга в отсутствие в это время гематоэнцефалического барьера поступают в кровеносную систему, оказывая прямое влияние на развитие периферических органов, а не опосредованное через эндокринные железы, как это происходит у взрослых животных. Эти исследования выступают ключевыми для нашей лаборатории по сей день, поскольку позволяют понять не только фундаментальные механизмы нейроэндокринной регуляции развития организма в норме, но и молекулярные механизмы патогенеза врожденных заболеваний, обусловленных нарушением секреции сигнальных молекул мозга.

Не секрет, что успешность научных исследований в значительной степени зависит от используемой методологии, в основе которой в наше время должен лежать мультидисциплинарный подход. Так, мы изучаем развитие организма на всех уровнях — от отдельных клеток до целостного организма и от экспрессии гена в интересующих нас нейронах до оценки ответа периферических клеток и органов-мишеней на воздействие нейрогормонов. Вторая важная методологическая особенность наших исследований — их проведение в рамках парадигмы трансляционной медицины, когда фундаментальные знания клеточных и молекулярных механизмов нейроэндокринной регуляции в норме и при патологии используются в прикладных медицинских разработках диагностики и лечения врожденных заболеваний.

Второе направление работы нашей лаборатории также связано с онтогенезом, но уже во время старения организма, когда у людей нередко развиваются так называемые нейродегенеративные заболевания, в первую очередь болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. Эти заболевания не случайно называют социально значимыми. Почему? Потому что ими в каждой стране страдают миллионы людей. Более того, эти заболевания до сих пор неизлечимы и чрезвычайно затратны для больных, их близких и государства. Однако сейчас уже понятно, каким образом можно научиться если и не вылечивать больных, то по крайней мере существенно отдалять то время, когда начинают проявляться характерные для них драматические клинические симптомы — нарушения двигательной (моторной) функции при болезни Паркинсона и нарушение памяти и социальной адаптабельности при болезни Альцгеймера. В основе этих представлений лежит тот факт, что нейродегенеративные заболевания в течение 20–30 лет развиваются без каких-либо внешних проявлений. То есть ни человек не догадывается о своей болезни, ни, естественно, врач, поскольку у больного нет повода к нему обращаться. А вот когда становятся заметны первые клинические проявления, скажем, нарушение двигательной функции при болезни Паркинсона, шансы на то, что можно вылечить такого человека, уже нулевые, поскольку к этому моменту погибает более половины нейронов, участвующих в регуляции моторики. Поэтому сейчас основная задача, которая стоит перед учёными и врачами-неврологами, — научиться узнавать это заболевание на ранней стадии, когда больной и представить себе не может, что он болен. Это происходит в относительно молодом возрасте — 40–50 лет, когда человек находится на пике своей социальной активности и профессиональной карьеры или приближается к нему.

— Что же делать?

— Как я уже говорил, необходимо научиться как можно раньше диагностировать болезнь и сразу же начинать лечить больного. Но лечить не так, как лечат уже после появления моторных симптомов, используя симптоматическую терапию, направленную на компенсацию дефицита дофамина — ключевого химического сигнала регуляции двигательной функции. При раннем диагностировании болезни Паркинсона необходимо применять принципиально другую — превентивную нейропротекторную — терапию, которая позволит замедлить гибель дофаминпродуцируюших нейронов мозга и таким образом продлить доклиническую стадию — период бессимптомного развития заболевания. В этом случае болезнь Паркинсона не будет приводить к летальному исходу. Уже, наверное, лет 15 мы вплотную занимаемся разработкой ранней диагностики болезни Паркинсона, и здесь у нас есть определённые достижения. Первое — мы показали, что традиционный путь, по которому идёт весь мир, — поиск биомаркеров в крови и в спинномозговой жидкости у нелечёных больных на ранней клинической стадии сразу же после появления моторной симптоматики — себя не оправдал. Действительно, за 30 лет такого поиска не было обнаружено ни одного специфического биомаркера. Однако мы не исключаем возможности обнаружить более или менее специфические биомаркеры в крови, но у больных не на ранней клинической, а на доклинической стадии.

Такие пионерские исследования проводятся в последние пять-десять лет в нашей лаборатории и в единичных лидирующих западных лабораториях. В основу этих исследований положена многоступенчатая методология. На первом этапе при профилактическом обследовании здорового населения по наличию клинических предвестников — «премоторных» симптомов — отбираются пациенты с риском развития болезни Паркинсона и пациенты без этих симптомов в качестве контрольной группы. У тех и у других берут кровь для сравнительного анализа и поиска биомаркеров. На втором этапе у пациентов в группе риска с помощью позитронно-эмиссионной томографии подтверждают функциональную недостаточность нигростриатной дофаминергической системы мозга, играющей ключевую роль в регуляции моторной функции. И, наконец, для окончательной валидации идентифицированных биомаркеров крови и данных позитронно-эмиссионной томографии следует дождаться появления со временем моторных симптомов у пациентов в группе риска.

В течение последних пяти лет мы подтвердили корректность этой методологии на ограниченном количестве пациентов. Сама работа была осуществлена мультидисциплинарным консорциумом, в состав которого входили ведущие в этой области неврологи из Первого и Второго московских медицинских университетов, а также сомнологи из Медицинского научно-образовательного центра МГУ. Эта работа будет продолжена при использовании значительно большего числа пациентов и завершится созданием специального программного обеспечения — искусственного интеллекта, с помощью которого можно будет определить, с какой вероятностью у внешне здорового человека развивается болезнь Паркинсона.

Несмотря на большую привлекательность упомянутого подхода к разработке ранней диагностики болезни Паркинсона, вероятно, с его помощью никогда нельзя будет с абсолютной уверенностью диагностировать это заболевание. Поэтому в процессе поиска новых, более специфичных методов ранней диагностики нейродегенеративных заболеваний мы обратили внимание на то, что они развиваются по тому же сценарию, что и хронические заболевания внутренних органов (сердечно-сосудистые, эндокринные и др.): без проявления клинических симптомов в течение долгого времени. Оказалось, что проблема ранней доклинической диагностики этих заболеваний уже давно решена в терапии благодаря использованию провокационных или, что то же самое, нагрузочных тестов.

По определению провокационный тест — это любая процедура, в ходе которой предполагаемое патофизиологическое отклонение обратимо усиливается, кратковременно вызывая симптомы заболевания. В качестве примера можно привести раннюю диагностику сахарного диабета, который развивается в результате дефицита инсулина, метаболизирующего глюкозу в крови. Если здоровому человеку и больному ввести в кровь одинаковое количество глюкозы и мониторить её содержание, то у здорового человека глюкоза метаболизируется гораздо быстрее, чем у больного. В последние годы нам удалось разработать такой провокационный тест для ранней диагностики болезни Паркинсона, используя в качестве провокационного агента обратимый неметаболизируемый ингибитор синтеза дофамина, а точнее тирозингидроксилазы — первого фермента синтеза этого нейротрансмиттера. Доклинические исследования на животных уже проведены, и мы надеемся в недалеком будущем перейти к клиническим испытаниям.

— В чем особенность работы вашей лаборатории?

— Прежде всего, мы исходим из того, что для эффективного проведения научных исследований и разработок нужно выполнить три условия, позволяющие в полной мере реализовать научные амбиции сотрудников. Во-первых, исследования должны быть направлены на решение глобальных проблем, стоящих перед обществом и государством. К ним в первую очередь относятся улучшение демографических показателей и повышение качества и продолжительности жизни человека. Во-вторых, для выполнения этих исследований необходимо обеспечить использование самых современных подходов и методов. В-третьих, научный сотрудник должен иметь материальное вознаграждение за свою работу, которое позволило бы ему и его семье вести достойный образ жизни. К сожалению, бюджетное гарантированное финансирование научных учреждений в нашей стране не даёт возможность выполнить ни одно из указанных условий. С большим трудом это пока удаётся делать за счёт получения грантов, что в современных условиях становится все проблематичнее.

Что касается методологии проведения исследований и разработок, то к тому, о чем я уже говорил, можно добавить еще несколько принципов работы нашей лаборатории. Во-первых, это системный подход. Исследования нервных и нейроэндокринных регуляций, а также экспериментальная разработка ранней диагностики и превентивного лечения болезни Паркинсона проводятся в основном на грызунах на всех уровнях организма — от экспрессии генов в интересующих нас нейронах до поведенческих реакций животных, контролируемых этими нейронами. В последние годы наш арсенал объектов исследования был расширен за счёт получения из зарубежных стран иммортализированных нейронов человека и трансгенных животных. Проведение таких комплексных исследований возможно благодаря уникальному приборному обеспечению как самой лаборатории, так и центров коллективного пользования нашего института.

Вторая особенность нашей лаборатории — своеобразная психологическая и профессиональная подготовка сотрудников. Молодые люди воспитываются исходя из того, что каждый должен уметь комплексно решать поставленную перед ним масштабную медико-биологическую задачу, используя для этого все необходимые инструменты: физиологии, биохимии, молекулярной биологии и др. Повышению эффективности работы лаборатории также способствует регулярное, раз в две-три недели, неформальное проведение рабочих совещаний, на которых обсуждаются результаты, полученные каждым сотрудником за предыдущий отрезок времени, и планы работы на будущие две-три недели. Это позволяет оперативно корректировать проводимые исследования, повышая их эффективность и снижая затратность.

— Вы взаимодействуете с другими институтами?

— Взаимодействие с другими институтами, обладающими комплементарными компетенциями, — необходимое условие проведения мультидисциплинарных исследований и разработок инновационных технологий. Как я уже говорил, у нас уже многие годы функционирует консорциум, основу которого составляют, помимо нашей лаборатории, ведущие неврологи из Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова и Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, сомнологи из Медицинского научно-образовательного центра Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова, химики из Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН и офтальмологи из НИИ глазных болезней им. М.М. Краснова. Такое объединение специалистов разного профиля позволило нам значительно продвинуться в разработке ранней диагностики и превентивного лечения болезни Паркинсона. Я полагаю, что только таким путем можно решить глобальные проблемы в интересах больных и государства, причем в максимально сжатые сроки при минимальных финансовых затратах. Именно по такому принципу построены международные программы западных стран, посвященные разработке новых медицинских технологий.

Текст: Никита Ланской.
Источник: «Научная Россия».