Государственная премия Российской Федерации в области науки и технологий за 2021 год присуждена научному руководителю НИИ биомедицинской химии им. В. Ореховича академику Александру Арчакову и главному научному сотруднику НИИ биомедицинской химии им. В. Ореховича академику Андрею Лисице со следующей формулировкой: «За комплекс экспериментально-теоретических работ по медицинской протеомике мембранных и хромосомоцентричных групп белков».

Академики РАН Александр Арчаков и Андрей Лисица предложили использовать для оценки состояния здоровья состав протеома человека - совокупность всех производимых клеткой белков в определённый момент времени. Впервые в мире всего в одном микролитре крови учёные ИБМХ имени Ореховича обнаружили единичные копии белковых молекул, которые могут быть нормой, а могут быть не-нормой, то есть биомаркёрами патологических состояний.

По признанию самих исследователей, перед ними стояла задача понять, ранними предвестниками каких именно заболеваний могут оказаться те или иные варианты молекул из категории не-нормы, чтобы использовать это знание в профилактической медицине. А сверхзадача – с учетом, что предвестники будущих болезней могут появляться в организме задолго до проявления клинических симптомов - анализировать состояние здоровья, наблюдая за единичными молекулами белков, специфичными для каждого заболевания, и на основе полученных данных принимать решение о корректировке образа жизни или начале приёма конкретных лекарств. О том, что даст это открытие человечеству, в интервью «Медицинской газете» рассказал академик РАН Андрей Валерьевич Лисица. 

- Андрей Валерьевич, из официального пояснения более-менее понятно, что лауреаты Госпремии академики Арчаков и Лисица первыми в мировой науке смогли увидеть начальный элемент здоровья и начальную точку любой болезни - белковую молекулу, самый тонкий элемент живого организма, который может считаться маркёром нормы и патологии, а также потенциальной фармакологической мишенью. Но за этими словами скрывается бездна смысла и невообразимая перспектива применения этих научных знаний в клинической медицине. Поясните, пожалуйста.   
 
 - Тема доклинической диагностики интересует науку уже давно, но до сих пор не было технических возможностей увидеть стартовые признаки болезни до той стадии, когда она уже становится заметна либо с помощью диагностических технологий, либо клинически. Ведь когда медицина визуализирует патологию - это уже диагноз, а что происходит до того, как патология стала болезнью, можно ли на молекулярном уровне увидеть некие изменения, которые свидетельствовали бы, что в организме начинается неблагополучие? В итоге оказалось, что найти такие маркёры - только полдела, а дальше самое хитрое – придумать, что дальше с этими предвестниками делать.   
 
Теперь по порядку. В геноме всё закодировано, и мы - я имею в виду научное сообщество в целом - его расшифровали, разложили на протеомы. Но такое ощущение, будто из всего многообразия своего генетического ресурса организм человека пользуется лишь небольшой частью, примерно 50-ю процентами. Возникает вопрос: а остальные 50 процентов генов ни с чем не связаны, не играют никакой роли в поддержании нормы и формировании патологии в организме? Ничего подобного. Скорее всего, мы просто не видим их молекулярную структуру. Однако для поиска молекулярного патогенеза болезней у человечества нет измерительных приборов, которые позволяют увидеть ультратонкие концентрации молекул. Не хватает чувствительности проборов, которая ограничена быстродействием микросхем. Мировая микроэлектронная промышленность дошла до предела. Поэтому перед биомедицинскими химиками встал вопрос, каким образом преодолеть данную техническую сложность.
 
У нас это получилось. Родились разные концепции создания молекулярного детектора, с помощью которого можно не вести подсчёт концентрации, как обычно делается, а визуализировать одну молекулу и, коснувшись её ультратонкой иглой, получить от этой молекулы сигнал. Таким был наш технический ответ на этот вопрос. И вот тогда мы впервые увидели всё многообразие белковых молекул.
 
- На Нобелевскую премию можно претендовать?
 
- Пока нет. Потому что вместе с многообразием белков мы вдруг увидели  самое удивительное и… неприятное явление - индивидуальность человека.
 
- Почему же неприятное, если наука всегда говорила, что все люди в значительной мере индивидуальны. В медицине даже целую идеологию на этом выстроили - персонализированный подход.  
 
- Персонализированный подход в том виде, как он реализуется в здравоохранении сейчас, очень и очень условный, к постгеномным знаниям о человеке отношения не имеет. Говоря о персонализации, подразумевают выбор одного из стандартных алгоритмов лечения болезни с учётом каких-то особенностей пациента. А в биомедицине речь идёт об индивидуальности молекулярного профиля человека, которая, теоретически, может предопределять траекторию его здоровья. Мы давно это предполагали, но теперь, когда эта индивидуальность явилась нам во всём своём разнообразии, не знаем, что с этим делать, как можно использовать данное знание в медицинской практике.
 
Талантливый врач всегда применяет элементы персонализированного подхода, даже не опираясь на молекулярный профиль пациента. Тем не менее, когда я говорю с клиницистами и предлагаю им посмотреть с помощью нашего оборудования многообразие тысяч белковых молекул, ранее казавшихся одинаковыми, они начинают махать руками: «Ни в коем случае! Есть двадцать пять основных лабораторных показателей, и этого достаточно для постановки диагноза. А обнаруженное учёными многообразие молекул только запутает нас».   
 
- Но такая реакция врачебного сообщества не остановит учёных, верно? Ведь вам удалось дойти до самого глубокого уровня познания биохимии жизни.
 
- Надеюсь, не остановит. По сути, добытые нами дополнительные знания о мире молекул раскрывают «ящик Пандоры», в котором скрыта информация о возможных будущих болезнях человека. Более того, когда речь идёт о неинфекционных социально-значимых заболеваниях, по нашим предположениям, на том самом молекулярном уровне каждый пациент приходит к болезни собственным путём. Не универсальным патогенетическим путём, а личным.  
 
Другое дело, пока нам не удаётся понять, как именно этой информацией можно воспользоваться на популяционном уровне, то есть придать ей форму медицинской технологии.
 
- Разве такое возможно, что у одного заболевания разный патогенез?
 
- Да. Ломается что-то базовое на уровне протеома. Чтобы объяснить максимально доходчиво, я использую следующую аллегорию: представьте юлу, которая сначала хорошо крутится, но постепенно баланс меняется, юла теряет равновесие, накреняется и начинает катиться произвольно по непредсказуемой траектории. Куда в итоге она закатится - под стол, под стул, под кровать или просто ударится о стену и остановится - заранее никогда не известно. И самой юле это совершенно неважно, у неё нет программы.
 
Точно так же в организме человека: когда нарушается белковое равновесие, этот дисбаланс может привести к развитию опухоли, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета и т.д. При этом в организме тоже нет никакой программы, происходит абсолютно стохастическое движение в сторону патологии на уровне молекул.
 
Самое удивительное, что именно такую логику событий в своё время предсказывал Василий Николаевич Орехович, именем которого назван наш институт. Я нашёл текст его публичной лекции от 1958 года, там сказано примерно следующее: «Коллеги! Вы, может быть, и найдёте в будущем больше 100 разных биомаркёров, но никогда не сможете понять, на что именно они указывают, потому что это индивидуальные пути патогенеза, которые научному познанию поддаются очень сложно».
 
Орехович оказался прав. Мы видим даже не сто и не тысячи, а десятки тысяч белковых молекул, и выяснилось, что каждая молекула отличается от другой, хотя они называются одинаково. Однако нет понимания, как включается точка разбалансированности в организме. Сейчас для медико-биологической науки это основной вопрос, требующий ответа.
 
 Таким образом, научная задача разглядеть в деталях молекулярный профиль человека технически нами решена, и эта работа удостоена Государственной премии. В то же время говорить о близкой революции в медицине пока преждевременно. Мы решили техническую задачу – научились определять ультранизкие концентрации тех молекул, которые принимают решение о дальнейшей траектории здоровья и отвечают за начало дисбаланса. Более тонких структур в организме, которые могли бы оказаться биомаркёрами нормы и не-нормы, в организме нет. Но как облечь это в превентивную медицинскую технологию, пока не решили.  
 
- Чисто гипотетически, можно ли будет когда-то на основе полученных вами знаний разработать способ белковой детекции начала патологического процесса или даже его потенциального риска?
 
- На первом этапе, скорее всего, появится группа тестов, которые человек будет использовать сам. Информация о состоянии молекулярного профиля человека может стать частью так называемого цифрового паспорта. Технологии цифрового здравоохранения в качестве приложений для смартфонов и иных девайсов сегодня уже активно используются, только в них оцифровываются в основном поведенческие данные: как человек спит, как питается, какую диету соблюдает, какова его двигательная активность, какие лекарства он принимает, в каких дозах и как часто потребляет алкоголь и никотин. Отдельные разработчики таких программ добавляют также биологические данные организма, такие как ДНК и РНК, белки и антитела, бактерии метаболиты. Искусственный интеллект анализирует весь этот набор сведений и даёт пользователю подсказки о том, насколько его поведение коррелирует со здоровьесбережением или повышает риски развития болезней.
 
Наш научный коллектив планирует использовать для анализа не только поведенческие факторы и даже не ДНК-РНК, а молекулярный профиль человека. Это будет что-то вроде молекулярного трекера или, как я ещё это называю, «молекулярное селфи», с помощью которого человек сможет иметь представление о состоянии своего организма. Он делает в лаборатории анализ крови по определённым показателям, затем загружает результаты в компьютер, наша программа их обрабатывает и выдаёт оценку текущего состояния организма в категориях «норма» или «не-норма». Никаких диагнозов, никаких прогнозов, только констатация состояния белково-молекулярного профиля человека в данный момент времени. Молекулярный диагностикум не будет специфичным для конкретных органов, он ориентирован на признаки, связанные с воспалением.
 
А чтобы видеть, сохраняется ли «баланс крутящейся юлы», нужно проводить такое лабораторное исследование в динамике регулярно. В этом случае можно отследить корреляцию между образом жизни человека и состоянием его молекулярного профиля. И если наметилось стойкое движение в сторону не-нормы, следует или подкорректировать образ жизни до восстановления нормы, или идти к врачу на обследование. Вот что имеется в виду под словом «персонализация».
 
Понятно, что в рамках всеобщей диспансеризации или диагностического протокола при госпитализации такие анализы всем пациентам точно делать никогда не станут. Вообще подобные научные разработки говорят о наступлении новой эры, связанной с сохранением собственного здоровья как капитала. Другое дело, что пока лишь пять процентов населения планеты заинтересованы в использовании подобных технологий.
 
- Уточню: вы возьмёте набор белков, которые коррелируют с классической теорией воспаления, и по изменению их качественных или количественных значений можно будет делать выводы о норме и патологии в текущий момент?
 
-Не о патологии, только о норме. Причём, о личной норме для каждого человека, вот в чём принципиальная научная новизна.
 
Вы спросите, как понять, что для данного организма это - норма, а не начало и не разгар воспаления, то есть патологии? Для этого мы в ходе своих научных исследований много работаем над понятием «норма», изучаем биохимические данные людей, которые могут в наибольшей степени отвечать норме. Это, в частности, добровольцы, которые проходят очень тщательное и глубокое медицинское обследование в контролируемых условиях на базе Института медико-биологических проблем РАН, а также члены отряда космонавтов – они вообще, пожалуй, самые здоровые люди, отвечающие понятию «норма».
 
Таким образом, создаётся большая база данных о параметрах состояния разных систем и органов человеческого организма, из которой делается вывод о том, что такое норма здоровья, и как она выглядит в молекулярном профиле. Главное научное откровение в этом смысле - картинка у всех разная, то есть норма визуально индивидуальная.  
 
- И всё-таки, любой врач, узнав от вашей научной работе, начнёт мечтать о том, когда произойдёт переход от мониторинга персонального белково-молекулярного профиля к универсальным технологиям предикции заболеваний и их ранней профилактики.  
 
- Погрузившись на уровень молекулярных исследований, мы полностью ушли от медицины настоящего времени, которая в чистом виде является куративной, так как имеет дело с уже сформировавшейся патологией. Показав молекулярный профиль человека, мы перешли на тот этап, когда уместно говорить не о поиске средств лечения, а о сохранении здоровья, как главной задаче для самого человека.
 
Конечно, хотелось бы дать в руки медицине такой инструмент, способный делать диагностические и прогностические выводы по молекулярному профилю данного пациента. Но как прейти от науки о единственном наблюдении - «The science of a single observation», как я её назвал, - к науке для всего человечества, то есть от персонализации протеома к популяционным медицинским технологиям, я пока не знаю, хотя думаю над этим последние лет пятнадцать. Ведь вся наука основана на воспроизводимости, а в случае с молекулярным профилем человека феномен невозможно воспроизвести дважды, картинка всегда разная.
 
В ходе наших работ выяснилась ещё более неожиданная история: одна и та же молекула, которая выглядит одинаково, по-разному работает. Не у разных людей, а у одного человека! Такое впечатление, что есть пул абсолютно идентичных молекул, они выполняют одну и ту же функцию, но одна как будто ленится - и таких 80%, а остальные 20% - стахановцы. Почему так происходит, нам предстоит узнать.
 
Большую задачу надо решать по частям. Наш коллектив занимается медико-биологической наукой и, конечно, мы хотим, чтобы наши разработки внедрялись в клиническую практику. Но при этом мы дошли до такого уровня познания, когда сверхточность и чувствительность приборов привели к обратной ситуации. Как говорится, во многой мудрости много печали, и кто умножает познания - умножает скорбь. Оказалось, что задача по поиску самых ранних биомаркёров заболеваний совершенно не решается статистически, всё исключительно индивидуально. Мы дошли до пределов доказательной медицины. Ценность данной научной работы как раз заключается в том, что мы показали: существующая доказательная медицина на текущий момент является апофеозом цивилизационной мысли. Нет там больше ничего в этих геномах, протеомах, метаболомах.
 
 - Сейчас важно понять, в какую сторону покатится юла, я правильно понимаю?
 
- Ещё сложнее. Сейчас надо понять, как подхватить юлу до того, как угол её наклона станет критическим, и удержать в равновесии. Нужна оригинальная идея, потому что методом «ползучего эмпиризма» мы сделали всё, что было возможно, использовав все ресурсы геномных и постгеномных технологий.
 
Меня в этой теме применительно к широкой клинической практике пока смущают два обстоятельства. Первое - технология исследования молекулярного профиля человека дорого стоит, в настоящее время она объективно не может быть массовой. И второе: многие теории молекулярной биологии, связанные со здоровьем, оказались спекулятивными. Я говорю не о том, что учёные сознательно вводят общество в заблуждение ради неких собственных целей, вовсе нет. Все учёные честные, просто в науке работают люди, у которых очень развита фантазия. Но в какой-то момент учёный должен уметь привязывать фантазию к реальности, честно говорить себе, что зашёл в тупик, и начинать искать новые пути.
Радует, что этом новом пути мы с академиком Арчаковым уже не одиноки. Мы воспитали великолепный коллектив молодых учёных, и, вполне вероятно, что следующая продуктивная идея родится уже у кого-то из наших учеников.
 
 
Подготовила Елена БУШ, обозреватель «МГ»