Сотрудники Красноярского научного центра СО РАН вместе с коллегами разработали комплекс, состоящий из природного полимера арабиногалактана, химиопрепарата циклофосфамида и ДНК-аптамеров для улучшенной терапии рака. Такая комбинация повышает эффективность и снижает токсичность химиотерапии благодаря направленной доставке препарата к опухолям. Дозировка лекарства в комплексе снижена в 10 раз по сравнению с существующей химиотерапией, а продолжительность жизни лабораторных животных с раком после его использования увеличилась в 3,5 раза. Результаты исследования опубликованы в European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics.

Одним из наиболее часто используемых препаратов для лечения различных видов рака является циклофосфамид. Его использование как эффективного химиотерапевтического препарата ограничено рядом нежелательных эффектов. Снижение побочных явлений циклофосфамида остаётся актуальной проблемой. Её решением может стать снижение действующих доз лекарства за счёт адресной доставки.

«Разработка системы доставки — это многогранная и междисциплинарная задача. Прежде всего, действующая молекула лекарственного препарата должна максимально эффективно убивать раковые клетки. Упаковать её нужно таким образом, чтобы она не повредила здоровые клетки и ткани, не вывелась из организма и не была тронута иммунной системой, прежде чем доберётся до своей цели. Без направленной доставки только одна молекула из 100 достигает опухоли, остальные же наносят огромный вред организму. Поэтому адресная транспортировка позволит увеличить эффективность и при этом снизить токсическую нагрузку на организм. Для упаковки химиопрепарата мы использовали биоразлагаемый полисахарид, а для доставки биосовместимый ДНК-аптамер», — отмечает Анна Кичкайло, доктор биологических наук, заведующая лабораторией цифровых управляемых лекарств и тераностики ФИЦ КНЦ СО РАН, руководитель лаборатории биомолекулярных и медицинских технологий Красноярского государственного медицинского университета им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого.

Чтобы уменьшить токсичное действие циклофосфамида, специалисты покрыли его биоразлагаемым полисахаридом из лиственницы сибирской — арабиногалактаном. Этот полимер отличается от других своей биосовместимостью, способностью проникать внутрь клеток сквозь клеточные мембраны и образовывать связи с лекарством и доставляющей его молекулой, не мешающие высвобождению препарата. В результате терапевтический эффект усиливается благодаря направленной доставке лекарства к поражённым участкам. Более того, сам арабиногалактан обладает иммуномодулирующими свойствами, которые потенциально могут нейтрализовать иммунодепрессивные эффекты циклофосфамида и выводить продукты распада опухоли.

Несмотря на множество преимуществ, арабиногалактан имеет один минус, ограничивающий его использование в системах адресной доставки. Он взаимодействует с клетками печени, из-за чего лекарства с арабиногалактаном расщепляются, не попадая к опухоли. Чтобы преодолеть этот недостаток, разработанный препарат был защищён аптамерами, которые ещё и специфически нацелены на опухолевые клетки. Аптамеры — это функциональные аналоги белковых антител. Они представляют собой небольшие искусственно синтезированные фрагменты ДНК или РНК, которые способны связываться с молекулярными и клеточными мишенями. Включение аптамеров в комплекс арабиногалактана и лекарства позволяет осуществлять направленную доставку к злокачественным новообразованиям, тем самым повышая эффективность препарата как противоопухолевого средства и одновременно снижая его токсичность.

Для проверки противоопухолевой активности нового препарата специалисты использовали клетки асцитной карциномы Эрлиха в организме лабораторных мышей. Комплекс из циклофосфамида, заключённого в арабиногалактан и направляемого к опухоли аптамерами, показал высокую противоопухолевую активность. Такой подход снизил токсичность лекарства и позволил в десять раз снизить терапевтическую дозу циклофосфамида без снижения его противоопухолевой активности.

«Снижение дозировки особенно актуально, учитывая, что циклофосфамид в первую очередь подавляет иммунную систему. Его недостаточная селективность к опухолевым тканям приводит к серьёзным побочным эффектам. Циклофосфамид также вызывает снижение количества Т-клеток и влияет на иммунитет. Используемый нами арабиногалактан компенсирует иммуносупрессивное действие лекарства. Иммуностимулирующая активность лиственничного арабиногалактана связана с активацией различных компонентов иммунной системы, в том числе тех, которые подавляются циклофосфамидом. Сочетание этих компонентов способствует, с одной стороны, противоопухолевой активности, а с другой — снижает его общую токсичность. Аптамеры помогают направить эту систему точно в цель, избегая влияния на окружающие ткани. Важно отметить, что доза циклофосфамида в комплексе была в 10 раз ниже, при этом он не оказывал токсического действия и увеличивал продолжительность жизни мышей с опухолями в 3,5 раза. Эти результаты подчёркивают потенциал использования разработанного препарата в смягчении побочных эффектов химиотерапии и усилении её противораковых свойств. Прелесть работы в том, что её выполняли усилиями междисциплинарной команды, решая сложные и разнообразные задачи, поставленные нам врачами красноярского онкодиспансера. В результате мы довели препарат до высокой стадии готовности, провели частичную „доклинику“ и уже обсуждаем с фарм-компаниями возможности его дальнейшего продвижения в практику. Продолжение исследований в этой области может привести к разработке более эффективных и менее токсичных методов лечения рака», — заключила Анна Кичкайло.

В работе также принимали участие специалисты из Красноярского государственного медицинского университета им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого и ООО ИНПФ «Химия Древесины» (Иркутск).

Моделирование лекарственного комплекса поддержано Российским научным фондом (проект 21-73-20240), синтез и проверка его эффективности на животных проведены за счёт средств государственного задания FWES-2022-005. Материал подготовлен при поддержке гранта Минобрнауки России в рамках федерального проекта «Популяризация науки и технологий».

Источник: КНЦ СО РАН.