Сахарный диабет — одно из самых серьёзных и быстро распространяющихся заболеваний нашего времени. Современные препараты, предназначенные для коррекции этого метаболического расстройства, обладают низкой эффективностью и приводят к развитию побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. В связи с этим активно ведется поиск новых, более эффективных лекарственных соединений.

Одним из перспективных открытий в этой области является магнификамид — пептидный ингибитор α-амилаз млекопитающих, выделенный из яда морской анемоны Heteractis magnifica. Пептид может быть использован для регулирования уровня глюкозы в крови после приёма пищи у пациентов с сахарным диабетом.

Учеными Тихоокеанского института биоорганической химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАН в щупальцах морской анемоны H. magnifica в результате секвенирования кДНК было обнаружено семь различных изоформ магнификамида, а также на основании секвенирования геномной ДНК установлена структура генов магнификамидов, включая длину и расположение экзонов и интронов. Показано, что происходит сохранение интрона в области, кодирующей зрелый пептид, что, вероятно, влияет на увеличение разнообразия изоформ магнификамида и выполнение различных функции в щупальцах морских анемон.

Кроме того, ингибиторные последовательности были обнаружены в качестве доменов в составе муцинов некоторых морских анемон, где они, вероятно, защищают муцины от отщепления углеводных групп. Выявлено две группы морских анемон в зависимости от присутствия у них только β-дефензин-подобных ингибиторов или совместно с ингибиторными доменами в муцинах. Согласно филогенетическому анализу, ингибиторы и их домены в муцинах формируют две отдельные эволюционные группы.

Разработан метод получения рекомбинантного аналога магнификамида в бактериальной системе Escherichia coli. Пространственная структура и молекулярная масса очищенного пептида подтверждены с помощью современных методов ¹H ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии.

Эффективность связывания магнификамида с α-амилазами оценена с помощью метода изотермической титрационной калориметрии. Показано, что ингибитор образует прочные комплексы со слюнной и панкреатической α-амилазами человека, однако механизмы образования комплексов различны.

Результаты экспериментов на мышах с сахарным диабетом 1 типа, индуцированным стрептозотоцином, подтвердили терапевтический потенциал соединения. Магнификамид в дозе 0,005 мг/кг эффективно замедлял переваривание крахмала у животных, способствуя поддержанию более низкого уровня глюкозы в крови по сравнению с контрольной группой, а также не оказывал на них токсического действия в дозе до 2 мг/кг.

Изучение представителей отряда Actiniaria с целью поиска β-дефензин-подобных ингибиторов α-амилаз привело к обнаружению большого разнообразия ингибиторных последовательностей в разных видах морских анемон. Подтверждён терапевтический потенциал магнификамида в борьбе с постпрандиальной гипергликемией, что является важным шагом в разработке новых эффективных препаратов для снижения уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом.

Результаты исследования опубликованы в журналах Biomedicines (Q1) и Biomedicine & Pharmacotherapy (Q1): Работа была выполнена в рамках гранта РНФ 21-74-20147, руководитель Гладких И. Н.

Источник: ТИБОХ ДВО РАН.