Сотрудники Новосибирского института органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН разрабатывают отечественный препарат для терапии метаболического синдрома и ассоциированного с ним сахарного диабета второго типа. Препарат представляет собой молекулу, полученную путем соединения производного фенилпропановой кислоты с терпеноидами — органическими веществами, которые содержатся в растениях, хвое и эфирных маслах.

«Метаболический синдром — это сочетание различных факторов: повышенных уровней глюкозы и холестерина в крови, ожирения, высокого давления. В совокупности они могут приводить к развитию более тяжелых заболеваний, например сердечно-сосудистых или сахарного диабета. На данный момент существуют лекарства, позволяющие влиять на уровень глюкозы в крови или на липидный профиль, но препаратов, способных воздействовать на оба эти фактора одновременно, крайне мало», — рассказывает младший научный сотрудник лаборатории физиологически активных веществ НИОХ СО РАН Михаил Евгеньевич Блохин.

Соединение новосибирских химиков нацелено на активацию рецепторов PPAR — семейства ядерных рецепторов, отвечающих за множество процессов, в том числе за регуляцию углеводного и липидного обмена. Активация PPAR-α способствует коррекции дислипидемии (нарушения липидного обмена. — Прим. ред.), уменьшению уровня холестерина и массы тела. Стимуляция PPAR-ɣ снижает инсулинорезистентность. За последние 20 лет изучения PPAR был открыт новый класс веществ — глитазары — они способны сочетать в одной молекуле свойства α- и ɣ-агонистов. На данный момент в мире разработано около 15 препаратов этого класса. Однако только два из них прошли все клинические испытания и одобрены для применения — один в Индии, другой в Китае; больше в мире аналогов таких препаратов не существует.

Новосибирские исследователи решили создать лекарство для терапии метаболического синдрома и сахарного диабета на основе уже существующего, проверенного в клинических испытаниях фармакофорного фрагмента фенилпропановой кислоты. Они дополнили его фрагментами природных соединений: дигидробетулоновой и изопимаровой кислот (их получают из экстракта коры берёзы и смолы хвойных), а также монотерпеноидами, выделяемыми из эфирных масел растений.

«В структуре молекулы можно выделить фармакофорную часть, которая непосредственно взаимодействует с активным центром рецептора, и липофильный фрагмент, обеспечивающий как транспорт через клеточную мембрану, так и дополнительные гидрофобные взаимодействия с аллостерическим участком рецептора, — объясняет Михаил Блохин. — Попробую объяснить это через метафору: представьте, что молекула похожа на ключ. Жёсткий фармакофор, как бородка ключа, точно подходит к „замку“ — активному центру. Но для эффективного связывания нужна „рукоятка“ — липофильный фрагмент, который обеспечивает правильное позиционирование и создаёт дополнительные контакты с гидрофобной поверхностью рецептора. Роль этой „рукоятки“ выполняют фрагменты природных соединений».

В ходе экспериментов на генно-модифицированных мышах учёным удалось показать, что полученные соединения существенно снижают уровень глюкозы и холестерина в крови и при этом не проявляют негативных воздействий в отношении ферментов печени. Этот эффект был продемонстрирован в сравнении как с контрольной группой, так и с группой животных, которым вводили тезаглитазар (разработка компании «АстраЗенека», не прошедшая клинические испытания из-за гепатотоксичности). 

«Помимо того, что природные соединения обладают собственной биологической активностью и широко распространены на территории России, они имеют безопасные метаболические пути, поэтому наиболее нейтрально воспринимаются организмом», — отмечает Михаил Блохин.

Другое преимущество новосибирского препарата — накопительный эффект, отличающий его от кратковременного действия многих распространённых лекарств от диабета.

Сейчас сотрудники НИОХ СО РАН совместно с коллегами из ФИЦ «Институт цитологии и генетики СО РАН» проводят исследования соединений на клеточных тест-системах. Ключевая задача — количественно оценить силу связывания соединений с разными подтипами рецепторов PPAR — альфа (PPAR-α) и гамма (PPAR-ɣ). Эти эксперименты критически важны, поскольку, согласно последним исследованиям, сильная активация PPAR-ɣ может сопровождаться кардиотоксичностью. В идеале препарат должен обладать сбалансированной активностью в пользу PPAR-α, чтобы сохранить высокую эффективность и минимизировать побочные эффекты. Для решения этой задачи в ФИЦ ИЦиГ СО РАН создаётся отечественная тест-система на основе клеточных линий, которая позволит с высокой точностью определять силу и селективность связывания новых соединений с целевыми рецепторами.

«На данный момент у нас есть несколько соединений-лидеров, показывающих хорошую биологическую активность и низкую токсичность. Мы получили патенты и теперь находимся на стадии поиска мощностей и инвесторов для проведения доклинических испытаний. Наши соединения перспективны даже по сравнению с препаратами, которые уже есть на мировом рынке (в России таких препаратов не производится). Пациентам не нужно будет принимать лекарства отдельно от ожирения, отдельно для снижения уровня глюкозы и холестерина — необходимо будет просто выпить одну таблетку один раз в день. Таким образом, наша разработка способна помочь множеству больных метаболическим синдромом и сахарным диабетом, а в случае успеха может стать третьим в мире зарегистрированным препаратом такого класса, что станет важным шагом к утверждению технологического лидерства России в области терапии метаболических заболеваний», — резюмирует Михаил Блохин.

Исследование поддержано грантом РНФ (№24-25-00120, «Разработка лекарственных агентов нового типа для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, связанных с нарушениями метаболизма липидов и глюкозы»). Материал подготовлен при поддержке гранта Минобрнауки России в рамках Десятилетия науки и технологий.

Текст: Диана Хомякова.
Источник: «Наука в Сибири».