Вирус иммунодефицита человека каждый год заражает 1,5 миллиона человек. 38,4 миллиона уже живут с этой инфекцией, причем 2,73 миллиона из них – дети. В поисках новых лекарств от ВИЧ сотрудники лаборатории биомедицинской химии ФИЦ Биотехнологии РАН вместе с американскими и итальянскими коллегами создали прототип лекарственного средства, направленный на полное элиминирование вируса из организма, а не перевода болезни в хроническую форму (как это происходит с существующими сейчас на рынке лекарствами). О своем исследовании ученые рассказали в статье на страницах Journal of Medicinal Chemistry.

По данным Роспотребнадзора в России ВИЧ выявлен у 1 % населения. Вылечить ВИЧ пока практически невозможно – но можно дать зараженным шанс вести нормальную жизнь, принимая комбинацию антиретровирусных препаратов. Высокоактивная антиреровирусная терапия помогает бороться с вирусами, но не излечивает пациентов полностью. Кроме того, у людей быстро развивается устойчивость к лекарствам. Химики из ФИЦ Биотехнологии РАН (Москва) вместе с коллегами из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилле и итальянского Университета Кальяри создали новый класс соединений для борьбы с ВИЧ – N-фенил-1-(фенилсульфонил)-1H-1,2,4-триазол-3-амины.

Для подавления работы вирусного фермента ученые предложили новое поколение ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ. Действительно, прототип лекарственного средства нового поколения имеет уникальный механизм действия – он способен убивать вирус иммунодефицита человека в его «логове» – в нейронах. Молекула, которую синтезировали российские ученые, станет основой нового препарата – она способна проникать в нейроны сквозь гематоэнцефалический барьер, уничтожать там вирус и блокировать обратную транскриптазу ВИЧ – фермента отвечающего за размножение вируса. Очень важно, что экспериментальная молекула является полностью безопасной для нейронов.

«Обратная транскриптаза – это фермент, который позволяет вирусам создавать собственные копии внутри клетки. С его помощью такие вирусы, как ВИЧ или вирус гепатита B, у которых наследственная информация содержится в виде РНК, переводят ее в ДНК, чтобы превратить зараженную клетку в фабрику по производству новых вирусов. Ингибиторы обратной транскриптазы подавляют синтез новых вирусных частиц. Поэтому такие разработки занимают важнейшее место в антиретровирусной терапии», – комментирует со-ведущий автор работы Вадим Макаров, доктор фармацевтических наук, заведующий лабораторией биомедицинской химии ФИЦ Биотехнологии РАН.

Пока существует два типа ингибиторов обратной транскриптазы, которые применяются в терапии. Нуклеозидные построены как нуклеотиды («буквы» в ДНК и РНК, которые помогают записать наследственную информацию), но без остатка фосфорной кислоты. Они встраиваются в цепочку ДНК при копировании наследственной информации от вируса и останавливают ее рост и удлинение. На роль ненуклеозидных ингибиторов могут подойти разные органические соединения. Они связываются с аллостерическим центром обратной транскриптазы, который позволяет ей менять свою конфигурацию, что резко снижает эффективность работы фермента.

Ученые пошли по пути создания нового класса ненуклеозидных ингибиторов при помощи классического подхода медицинской химии – исследований того, как структура молекул влияет на их биологическую активность. Мишенью для их препарата стала обратная транскриптаза дикого типа ВИЧ, A17 (K103N/Y181C), а также мутантные штаммы, которые чаще всего перестают реагировать на терапию.

«Мы создали и оптимизировали более 250 соединений-кандидатов на разработку нового препарата от ВИЧ. Все они оказались активны против клинически значимых штаммов вируса в очень низкой, пикомолярной концентрации. Это дает нам надежду на разработку препарата, который не будет настолько токсичным, как имеющиеся аналоги», – заключает Вадим Макаров.

Ученые предполагают, что новый препарат возможно приблизит нас к полному избавлению от ВИЧ-инфекции с минимальными побочными эффектами. На данный момент синтезирована уникальная молекула, которая станет основой лекарства нового поколения, проведены ряд доклинических исследований, исследования на токсичность и фармакинетики потенциального препарата.

Источник: ФИЦ Биотехнологии РАН.