Открытие в 1992 году нейрального индуктора Noggin1 стало одним из важнейших событий в истории молекулярной биологии развития. Впоследствии у позвоночных были открыты и описаны несколько генов семейства Noggin, появившихся в результате геномных дупликаций у предковых позвоночных и различающихся характером экспрессии и функциональными свойствами.

Исследованиям генов Noggin у позвоночных посвящен цикл работ, проведённых в Лаборатории молекулярных основ эмбриогенеза Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН в 2006–2020 гг. Были показаны ключевые роли генов Noggin в регуляции внутриклеточных сигнальных каскадов и широком спектре онтогенетических процессов, включая развитие уникального для позвоночных конечного отдела мозга.

Неожиданным результатом проведенного анализа филогении и локальной геномной синтении генов noggin у позвоночных стало выявление отсутствия гена noggin1 у большинства хрящевых рыб (акулы и скаты) — наиболее древних представителей современных челюстноротых (Рисунок 1). Все три паралога noggin присутствуют только у наиболее базальной ветви хрящевых рыб — надотряда Цельноголовых, что указывает на вторичность исчезновения noggin1 у более эволюционно специализированных представителей группы. Из Пластиножаберных измененная последовательность гена noggin1 была обнаружена только у катрана (Squalus аcanthias), однако в транскриптомных базах данных мРНК этого гена отсутствовала. Псевдогены noggin1, содержащие стопкодоны внутри открытой рамки считывания, были обнаружены в геномах короткопёрой акулы мако Isurus oxyrinchus и большой белой акулы Carcharadon carcharias. Таким образом, у представителей хрящевых рыб можно наблюдать последовательный ряд редукции гена noggin1: начиная с ослабления экспрессии/функции у наиболее базальных представителей группы (C. milii and C. acanthias), через псевдогенизацию (C. carcharias и I. oxyrinchus) к полному элиминированию из генома (большинство проанализированных представителей Пластиножаберных).

Одним из ключевых свойств белка Noggin1 считается ингибирование активности сигнального каскада BMP, вовлеченного в формирование скелета позвоночных. Поскольку утрата гена noggin1 у хрящевых рыб является уникальной ситуацией среди позвоночных, была выдвинута гипотеза о связи отсутствия noggin1 с развитием уникального хрящевого скелета у представителей этой группы. В отсутствие возможности проведения прямых функциональных экспериментов на зародышах акул и скатов (зародыши развиваются в яйцах с очень плотной оболочкой в морской воде), эта гипотеза имеет косвенные подтверждения в экспериментах по модуляции активности Noggin и BMP у зародышей мышей, кур и амфибий. Повышение уровня экспрессии noggin1 у мышей, как и ингибирование активности BMP у куриных зародышей приводило к подавлению формирования хрящевых тканей. Ингибирование экспрессии noggin1 у мышей приводит к задержке или подавлению развития ряда окостенений. Эти факты косвенно подтверждают выдвинутую гипотезу.

Экспрессия сохранившихся у акул генов noggin2 и noggin4 была исследована на зародышах серой кошачьей акулы Chiloscyllium griseum Рисунок 2). Было выявлено, что noggin2 и noggin4 экспрессируются в головном мозге и растущем хвосте зародышей акул. В головных структурах noggin4 экспресcируется диффузно, в то время как noggin2 — в клетках вентрикулярной зоны желудочков головного мозга. Кроме этого, noggin4 экспрессируется в сомитах туловища и хвоста. Такие паттерны экспрессии noggin2 и noggin4 соответствуют экспрессии их ортологов у других позвоночных. Функциональные свойства генов noggin кошачьей акулы также соответствуют описанным ранее свойствам их гомологов других челюстноротых. Noggin2 продемонстрировал способность индуцировать дополнительные оси тела у зародышей X. laevis, в то время как Noggin4 такой индуктивной способности не обнаружил.

Таким образом, в статье описан уникальный пример утраты одного из ключевых генов-регуляторов раннего онтогенеза у хрящевых рыб.

Работа проведена при технической поддержке коллег из научного отдела Москвариума и опубликована в журнале Scientific Reports.

Источник: ИБХ РАН.