Ученые Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН исследовали механизм поиска повреждений ДНК несколькими белками. Полученные данные можно использовать для создания лекарственных препаратов. Результаты работы опубликованы в международном журнале Cells.

Ежедневно в геноме каждой нашей клетки появляется множество повреждений, которые вели бы к мутациям, клеточной гибели и раковому перерождению, если бы не работа систем репарации ДНК. Специальные белки ищут поврежденные участки ДНК и удаляют их, заменяя на нормальные. Но как происходит этот поиск? Найти поломку в гене не проще, чем опечатку в длинном тексте из многих сотен страниц. Биологи предполагают, что белки репарации связываются с ДНК в произвольном месте и случайным образом скользят по ней туда-сюда, пытаясь достичь места, которое по своим свойствам не похоже на нормальную ДНК.

Исследователи работали с несколькими белками репарации – бактериальной эндонуклеазой VIII и родственными ей белками NEIL1 и NEIL2, которые можно найти у человека и других млекопитающих. У человека они важны для поддержания правильного метаболизма и для защиты от бактериальных и вирусных инфекций, в частности, от COVID. По словам Евгении Дятловой – молодой исследовательницы, проводившей работу – для того, чтобы провести правильное сравнение, пришлось использовать несколько разных видов поврежденной ДНК.

Оказалось, что, несмотря на всё сходство между этими белками, их способность скользить по ДНК сильно различается. NEIL1, однажды связавшись с ДНК, был способен искать повреждения достаточно долго, а NEIL2, наоборот, «осматривал» только небольшие кусочки генного текста. Авторы работы связывают это с тем, что в клетке NEIL2 может использовать своего рода транспорт – молекулы РНК-полимеразы, основного белка, синтезирующего РНК на основе ДНК. РНК-полимераза «застревает» на повреждении, а связанный с ней NEIL2 его репарирует. Бактериальный же фермент по свойствам находился между NEIL1 и NEIL2.

«Это исследование открывает новые возможности для поиска лекарственных молекул, – прокомментировал работу ее руководитель, член-корреспондент РАН Дмитрий Олегович Жарков. – Обычно стараются, чтобы молекула связывалась в активном центре белка или в каком-то его регуляторном участке. Теперь мы видим, что, по крайней мере для белков репарации, есть еще один путь – мешать их передвижению по ДНК. Подавление репарации сейчас рассматривается как многообещающий способ борьбы и с устойчивостью бактерий к антибиотикам, и с резистентностью раковых клеток к химиопрепаратам и лучевой терапии. Например, выключение той же эндонуклеазы VIII примерно в 10 раз повышает чувствительность бактерий к амоксициллину – антибиотику широкого спектра действия. Работа в этом направлении уже ведется в нашей лаборатории».

Источник: Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН.