Механизм связывания порфиринов с ДНК позволит разработать эффективные противораковые и антибактериальные препараты
Сотрудники Института химии растворов им. Г.А. Крестова РАН (Иваново) установили, что порфирины несимметричного строения — содержащие три положительно заряженные боковые группы, — могут как встраиваться в ДНК, так и связываться с ней сбоку. Контактируя с ДНК, порфирины выделяют активные формы кислорода, способствующие её разрушению, что может использоваться при борьбе с опухолями. Однако несимметричные порфирины, помимо генерации активных форм кислорода, также разрывают связи между элементами ДНК.
Таким образом, полученные данные потенциально позволят разработать лекарственные препараты, эффективно связывающие и разрушающие ДНК раковых клеток. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в Journal of Molecular Liquids.
Порфирины — это природные или синтетические молекулы, состоящие из четырёх взаимосвязанных углеродно-азотных циклов. Порфирины могут накапливаться в опухолях, и их можно использовать для визуализации и определения формы новообразований в организме человека, поскольку эти молекулы после облучения способны светиться сами. Кроме того, порфирины генерируют активные формы кислорода, разрушающие мембраны и генетический материал раковых клеток и, соответственно, приводящие к их гибели. Таким образом, лекарственные соединения, полученные из порфиринов, могут обладать противоопухолевым действием. При этом медикаменты должны эффективно взаимодействовать с ДНК раковых клеток. Однако данных о том, как именно порфирины связываются с ДНК, ещё недостаточно.
Исследователи ИХР РАН определили, как порфирины, содержащие три положительно заряженные боковые группы, связываются с ДНК. Такие молекулы несимметричны, и эта особенность может повлиять на их активность.
Авторы использовали спектральный и калориметрический методы, позволяющие изучать характер взаимодействия между ДНК и другими молекулами. Так, порфирины поглощают ультрафиолетовый и видимый свет с определёнными длинами волн. При контакте порфиринов с ДНК область поглощаемого ими света меняется, что указывает на связывание молекул и позволяет сделать вывод о механизме взаимодействия. Кроме того, учёные использовали термохимические методы, с помощью которых также отслеживали изменение в структуре ДНК при её взаимодействии с порфирином. В рамках этого подхода авторы сравнивали теплоемкость — количество теплоты, поглощаемое при нагревании, — растворов с ДНК, растворов с порфиринами и растворов с их комплексами.
Научный сотрудник ИХ РАН кандидат химических наук Елена Юрина, соавтор статьи
В экспериментах исследователи использовали три варианта ДНК с разной длиной цепи и структурой (строением): искусственно полученные ДНК с сильно связанными между собой цепочками; искусственные ДНК со слабо связанными между собой цепочками, а также ДНК из тимуса телёнка, содержащую как сильно, так и слабо связанные фрагменты. Сила связывания между цепями ДНК зависела от количества связей — трёх или двух, — образуемых между нуклеотидами, структурными единицами ДНК.
Так, если ДНК состояла из более крепко связанных между собой цепочек, порфирины преимущественно встраивались в молекулу, нарушая её спиральную укладку. Когда участок ДНК представлял из себя слабо связанные цепи, порфирины взаимодействовали с ними снаружи, не встраиваясь внутрь цепи. В первом случае доля разорванных связей между нуклеотидами оказывалась на 45 % выше, а доля структурных изменений — на 17 % выше, чем в случае внешнего взаимодействия порфирина с ДНК. Поскольку в природных молекулах ДНК есть и двойные, и тройные связи между нуклеотидами, в случае с ДНК из тимуса телёнка взаимодействие между порфиринами и молекулой осуществлялось за счёт обоих описанных вариантов. Таким образом, от особенностей строения ДНК организма будет зависеть характер ее взаимодействия с порфиринами.
Старший научный сотрудник ИХ РАН доктор химических наук Сабир Гусейнов, соавтор статьи
Порфирины могут применяться не только при противораковой терапии, но и в качестве антибиотиков и противовирусных препаратов. При этом несимметричные молекулы будут наиболее эффективны против тех возбудителей заболеваний, ДНК которых содержит большое количество плотно упакованных участков, поскольку именно в этом случае порфирины вносят больше повреждений в структуру ДНК.
«В рамках исследования мы показали, что несимметричные порфирины могут образовывать необычные комплексы с ДНК, что открывает новые перспективы к повышению избирательности взаимодействия между этими молекулами. Полученные нами данные потенциально могут использоваться при создании не только противоопухолевых лекарств, но и при разработке специфичных противовирусных и антибактериальных препаратов. В дальнейшем мы планируем получить модифицированные порфирины для целенаправленного связывания с конкретными участками ДНК», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Наталья Лебедева, доктор химических наук, заведующая лабораторией «Физическая химия супрамолекулярных систем на основе макроциклических соединений и полимеров» ИХР РАН.
Источник: пресс-служба РНФ.
