Мутация в белке-регуляторе сделала клетки нейробластомы нечувствительными к химиотерапии
Исследования показали, что клетки нейробластомы — опухоли, поражающей нервную ткань в детском возрасте, — теряют чувствительность к лекарственным препаратам из-за мутации в белке р53. Этот белок контролирует жизненный цикл здоровых клеток и предотвращает их перерождение в раковые. При появлении мутации белок р53 перестаёт корректно выполнять эту функцию, из-за чего опухоль не поддаётся лечению.
Также авторы исследования показали, что преодолеть устойчивость можно, комбинируя противоопухолевые препараты разных механизмов действия. Полученные данные будут полезны при поиске способов борьбы с нечувствительными к химиотерапии опухолями. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Apoptosis.
Одна из популярных мишеней для противоопухолевых препаратов — белок MDM2. Он в больших количествах появляется в раковых клетках и блокирует работу другого белка, р53 — важного регулятора, отслеживающего клеточный цикл и предотвращающего перерождение здоровых клеток в опухолевые. Когда с помощью лекарств медики искусственно блокируют MDM2, подавляемый им р53 начинает работать корректно и вызывает «самоуничтожение» раковых клеток. Однако со временем опухоли теряют чувствительность к препаратам-ингибиторам MDM2, и терапия становится неэффективной. Однако почему так происходит, оставалось не до конца понятным.
Различия между исходными и устойчивыми к действию ингибитора белка MDM2 опухолевыми клетками
Сотрудники Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова, Института биоорганической химии им. академиков им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, и ещё нескольких научных учреждений проанализировали возможные причины и способы преодоления устойчивости опухолевых клеток к ингибитору белка MDM2. Авторы искусственно получили нечувствительные к препарату клетки нейробластомы — опухоли нервной ткани, часто возникающей у детей. Для этого опухолевые клетки обрабатывали постепенно увеличивающимися концентрациями лекарства, которые не приводили к их гибели. Благодаря такому подходу опухоль смогла адаптироваться к препарату и выработать к нему устойчивость.
Оказалось, что появление устойчивости связано с мутацией в гене белка р53, которая приводит к замене всего одной аминокислоты в его последовательности. С помощью компьютерного моделирования авторы показали, что эта замена не позволяет белку p53 нужным образом взаимодействовать с ДНК и выполнять свои функции. Таким образом, белок просто перестаёт работать. Также авторы определили, что устойчивые к ингибитору клетки нейробластомы более «агрессивны», то есть быстрее делятся и более склонны к метастазированию, чем исходные чувствительные культуры.
«Важно отметить, что р53 — один из наиболее часто мутирующих белков в организме человека. Так, примерно 50 % случаев развития опухолей сопровождаются мутациями в р53. Более того, опухоли, содержащие мутантный р53, могут становится более злокачественными», — рассказывает участник проекта, поддержанного грантом РНФ, Николай Первушин, научный сотрудник лаборатории исследования механизмов апоптоза МГУ.
Затем авторы проверили, можно ли преодолеть устойчивость клеток нейробластомы к ингибитору MDM2, если комбинировать этот препарат с противоопухолевыми средствами других механизмов действия. Оказалось, что сочетание ингибиторов MDM2 с BH3-миметиками — веществами, которые другими молекулярными путями запускают программируемую клеточную гибель, — снижает жизнеспособность как чувствительных, так и устойчивых клеток нейробластомы.
«Поскольку из-за мутации в белке р53 раковые клетки становятся более агрессивными, такие изменения последовательности могут служить потенциальным биомаркером неблагоприятного прогноза лечения пациентов. Поэтому при использовании в клинической практике ингибиторов MDM2 нужно учитывать, что в белке р53 могут появляться мутации, которые негативно влияют на эффективность действия препаратов», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Гелина Копеина, доктор биологических наук, руководитель лаборатории механизмов гибели клеток ИМБ РАН.
Источник: РНФ.
