Неизвестный ранее эффект выявлен у популярного противоопухолевого препарата
Препарат эверолимус, который подавляет деление раковых клеток и широко используется в химиотерапии, имеет ещё один ранее неизвестный механизм действия. Оказалось, что он блокирует работу молекулярного комплекса, отвечающего за уничтожение повреждённых белков. В результате в раковых клетках накапливаются вредные белки, которые приводят к их гибели.
Открытый механизм будет полезен при разработке новых более эффективных противораковых средств и схем лечения на основе уже одобренных молекул. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Biochemistry (Moscow).
Каждая клетка нашего организма «следит» за тем, чтобы в ней не накапливались неправильно свёрнутые, а потому нерабочие и токсичные белки. Такой контроль осуществляется с помощью протеасом — сложных молекулярных комплексов, которые расщепляют повреждённые белки. В раковых клетках из-за их быстрого деления производится очень много «неправильных» белков. Поэтому в них протеасомы работают намного активнее, чем в здоровых клетках. Эту особенность врачи используют для борьбы с опухолями: если подавить в них протеасомы, раковые клетки очень быстро накопят токсичные белки и погибнут. Однако препаратов, подавляющих протеасомы, известно немного, и, кроме того, они постепенно теряют эффективность из-за развития у раковых клеток устойчивости к ним. Поэтому исследователи ищут новые молекулы с таким свойством.
Сотрудники Федерального исследовательского центра химической физики им. Н.Н. Семёнова РАН, Всероссийского государственного Центра качества и стандартизации лекарственных средств для животных и кормов и Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН доказали, что препарат эверолимус способен подавлять работу протеасом в клетках рака лёгкого и рака толстой кишки. Это вещество уже используется в химиотерапии, поскольку оно блокирует механизмы деления раковых клеток, однако ранее его влияние на протеасомы не было установлено.
Авторы внесли препарат в культуры трёх типов раковых клеток — рака легкого, толстой кишки и молочной железы — и оценили, какие изменения происходят в белках этих клеток. Кроме того, ученые проверили жизнеспособность клеток и активность протеасом в них.
Оказалось, что эверолимус действительно подавляет активность протеасомы в клетках рака легкого и толстой кишки. При этом лучше всего он подействовал в клетках рака толстой кишки, где оказался столь же эффективен, как классический «блокатор» протеасом — бортезомиб. В случае рака молочной железы работа протеасом не подавлялась, что говорит об устойчивости этого типа опухоли к описанному механизму.
Компьютерное моделирование показало, что, в отличие от бортезомиба, который напрямую атакует активный центр комплекса, эверолимус в целом меняет укладку протеасомы и благодаря этому не дает ей работать.
«Наше исследование раскрыло ранее неизвестный механизм химиотерапевтического препарата, широко применяющегося в медицине. При этом важно, что он блокирует протеасомы по механизму, отличному от других препаратов-блокаторов этих комплексов. Это позволит подбирать более эффективные комбинации препаратов с разными способами действия для лечения опухолей, устойчивых к традиционной терапии. В дальнейшем мы планируем расширить исследования, чтобы полностью понять весь спектр действия препарата и оценить его потенциал в сочетании с другими терапиями», — рассказывает участник проекта, поддержанного грантом РНФ, Ирина Тарасова, кандидат физико-математических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории физико-химических методов исследования структуры веществ Института энергетических проблем химической физики им. В.Л. Тальрозе ФИЦ ХФ РАН.
Источник: пресс-служба РНФ.
