Новый способ поиска кандидатов в лекарства среди метаболитов морских грибов
Сотрудники Тихоокеанского института биоорганической химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАН предложили новый способ поиска кандидатов в лекарства против ER-положительного рака груди, который является одним из самых распространённых подтипов этого заболевания и рост которого зависит от присутствия рецепторов эстрогена (ER). Результаты опубликованы в Journal of Computer-Aided Molecular Design.
Рак груди остается лидером по заболеваемости среди женщин, а со временем многие пациентки сталкиваются с устойчивостью к гормональной терапии, поэтому нужны новые молекулы и новые механизмы действия. Учёные объединили компьютерный анализ большой библиотеки метаболитов морских грибов с экспериментами на опухолевых клетках и нашли несколько соединений, чьё токсическое действие на эти клетки действительно связано с эстрогеновым рецептором.
В основу исследования легла библиотека из 461 низкомолекулярного соединения, выделенного из морских грибов в лаборатории химии микробных метаболитов ТИБОХ ДВО РАН за всё время работы лаборатории. Анализ химического пространства библиотеки и структурного разнообразия в сравнении с известными лекарственными средствами показал, что эти соединения представляют собой новые для лекарств хемотипы. Отбор вероятных кандидатов in silico основывался на расчёте структурного сходства соединений с шестью известными лигандами эстрогеновых рецепторов (природными и синтетическими) и дополнительным фильтром с помощью нескольких онлайн-сервисов для предсказания биологической активности. Это позволило выбрать соединения, которые с наибольшей вероятностью могли связываться с ER.
Затем расчёты проверили в экспериментах in vitro на культуре клеток MCF-7, которые представляют собой классическую модель ER-положительного рака груди человека. Клетки обрабатывали веществами отдельно и вместе с 4-гидрокситамоксифеном, антагонистом эстрогеновых рецепторов. Если соединение действует через ER, антагонист должен ослаблять его цитотоксический эффект. Именно так и произошло для четырёх соединений: виресценозида M, кладоспорина, зостеропениллина S и гризеофульвина. Это подтвердило, что их влияние на жизнеспособность опухолевых клеток хотя бы отчасти зависит от эстрогеновых рецепторов.
Особый интерес вызвало то, что среди отобранных кандидатов оказался гризеофульвин — давно известный противогрибковый препарат. С помощью поверхностного плазмонного резонанса учёные подтвердили, что гризеофульвин напрямую связывается с ERα. Ранее противоопухолевое действие гризеофульвина связывали в основном с нарушением димеризации микротрубочек, но новые данные указывают на возможный ER-зависимый механизм.
Авторы отмечают, что предложенный подход не различает агонисты и антагонисты эстрогеновых рецепторов, а эксперименты проводились только на одной клеточной линии и только с ERα. Тем не менее, работа показывает, что морские грибы и большие библиотеки природных соединений могут быть ценным источником новых ER-нацеленных противоопухолевых соединений, а гризеофульвин заслуживает дальнейшего изучения как возможный препарат для терапии ER-положительного рака груди.
Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ (грант № 25-73-20049).
Источник: ТИБОХ ДВО РАН.
