В ИЦиГ СО РАН изучают генетические причины нечувствительности к лекарству при диабете
Сотрудники Института цитологии и генетики СО РАН выяснили, что вариации в регуляторных участках генов, связанных с глюконеогенезом в печени, могут быть связаны с индивидуальной реакцией пациентов с сахарным диабетом II типа на терапию метформином. Результаты исследования опубликованы в «Вавиловском журнале генетики и селекции».
Метформин считается препаратом первой линии при лечении диабета II типа и применяется более 60 лет. Однако примерно у трети пациентов он не обеспечивает необходимого снижения уровня сахара в крови. Причины такой вариабельности до сих пор оставались недостаточно изученными.
«Накопленные данные говорят о том, что ключевую роль в этом играют регуляторные однонуклеотидные полиморфизмы (rSNP), непосредственно влияющие на уровень экспрессии генов. В предыдущем исследовании мы сделали панель из почти 15 тысяч таких однонуклеотидных полиморфизмов», — рассказала заведующая лабораторией ИЦиГ СО РАН доктор биологических наук Татьяна Меркулова.
Однонуклеотидные полиморфизмы — это небольшие вариации в ДНК, при которых различается всего одна «буква» генетического кода. В отличие от мутаций, это нормальная форма генетического разнообразия, которая может влиять на активность генов.
В новом исследовании учёные использовали эту ранее созданную панель и сопоставили её с имеющимися в открытом доступе данными об экспрессии генов у двух групп из десяти пациентов, чувствительных и нечувствительных к метформину. Для использования популярного в настоящее время метода полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) это была бы слишком маленькая выборка, поэтому сотрудники ИЦиГ использовали методы функциональной геномики, которые не страдают от этого ограничения.
Антигипергликемический эффект метформина реализуется за счёт ингибирования комплекса I митохондриальной электронно-транспортной цепи и активации АМФ-киназы
В результате было выявлено более сотни генов, в которых такие вариации могут быть связаны с реакцией на препарат. Особое внимание исследователи уделили генам, участвующим в глюконеогенезе — процессе синтеза глюкозы в печени. Именно его подавление считается ключевым механизмом действия метформина.
«Глюконеогенез — это процесс, при котором печень синтезирует глюкозу из других веществ. Даже если человек не употребляет сахар, организм всё равно может его производить. Метформин как раз блокирует этот процесс — но не у всех пациентов», — объяснила Татьяна Меркулова.
Анализ показал, что выявленные различия у этих пациентов часто локализуются в генах, связанных с АМФК-зависимым сигнальным путем — одним из ключевых механизмов действия препарата. Это позволяет предположить, что именно через них может формироваться индивидуальная чувствительность к терапии. При этом авторы статьи подчеркивают: говорить о прямой причинно-следственной связи пока рано.
«Мы нашли полиморфизмы, связанные с ответом на метформин, и показали, что они находятся в генах, вовлеченных в регуляцию глюконеогенеза. Но для того чтобы подтвердить их роль, нужны дополнительные масштабные исследования, с анализом данных сотен и тысяч подобных пациентов», — отметила Меркулова.
С фундаментальной точки зрения работа расширяет понимание механизмов действия одного из самых распространенных препаратов в мире. Но у неё есть и потенциальное прикладное значение: в перспективе такие генетические маркеры могут лечь в основу персонализированной медицины, когда с помощью генетического анализа можно будет заранее определять эффективность метформина в конкретном случае, и не тратить время на подбор неработающих схем лечения.
Для этого, по словам учёных, нужно предварительно пройти следующий этап — накопление клинических данных, создание биобанков и проведение более масштабных генетических анализов. Только после этого можно будет говорить о внедрении таких подходов в медицинскую практику.
Источник: пресс-служба ИЦиГ СО РАН.
