Выявлена новая мишень противоопухолевой терапии
Сотрудники Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН раскрыли возможное участие комплекса II дыхательной цепи митохондрий (белковый комплекс, две субъединицы которого расположены в матриксе, а две во внутренней мембране) в окислении глицерол-3-фосфата ферментом глицерол-3-фосфатдегидрогеназой (mGPDH) в митохондриях головного мозга крыс.
Открытие важно для разработки противоопухолевых препаратов, действие которых будет селективным по отношению к mGPDH, и не будет затрагивать комплекс II. Результаты работы опубликованы в журнале Free Radical Biology and Medicine.
Митохондриальная глицерол-3-фосфатдегидрогеназа (mGPDH) вносит существенный вклад в продукцию активных форм кислорода (АФК) митохондриями в некоторых тканях. Фермент связывает митохондриальный и цитозольный пути производства энергии, а также биосинтез фосфолипидов, что особенно важно для роста раковых клеток. Уровень mGPDH повышен во многих типах опухолей и коррелирует с усиленным метастазированием и пониженной выживаемостью пациентов. Применение селективных и эффективных ингибиторов mGPDH рассматривается в качестве перспективной противоопухолевой стратегии. Однако разработке таких препаратов мешает отсутствие данных о кристаллической структуре mGPDH млекопитающих, связанное с неудачами в получении кристаллов фермента. При этом известна структура бактериального фермента, который на 30 % идентичен и на 47 % подобен белку млекопитающих, хотя и лишён некоторых важных доменов. Интересной особенностью бактериальной mGPDH является отсутствие оформленного сайта связывания кофермента Q: есть гидрофобное плато, вмещающее бензохиноновое кольцо, но не способное вместить изопреновый хвост.
Предлагаемая модель формирования общего сайта связывания коэнзима Q комплексом II и mGPDH, и его участия в окислении субстратов (глицерол-3-фосфата и сукцината) и продукции активных форм кислорода (ROS)
Группа учёных из лаборатории тканевой инженерии ИТЭБ РАН под руководством ведущего научного сотрудника ИТЭБ РАН Алексея Круглова, изучая литературные данные по паттерну биологических эффектов нарушения регуляции mGPDH, обнаружила удивительный параллелизм с эффектами хронического воздействия триклозана.
«Важно, что основными мишенями для деструктивного действия этого очень популярного ранее антисептика считаются клеточные мембраны и комплекс II дыхательной цепи. Комплекс II является гетеротетрамером, две субъединицы которого ориентированы в матрикс (внутренняя часть органеллы), а две погружены во внутреннюю мембрану митохондрий. Известно, что коэнзим Q-связывающий сайт расположен у внутренней поверхности внутренней мембраны, поэтому, иногда его называют проксимальным. Также, в ряде работ постулируется существование другого сайта — дистального, который смещён к внешней поверхности внутренней мембраны. Однако прямо существование такого сайта доказать не удалось: по данным кристаллографических исследований, полость предполагаемого дистального коэнзим Q-связывающего сайта заполнена хвостами жирных кислот и фосфолипидов. Любопытно, что близкородственная сукцинатдегидрогеназе фумаратредуктаза бактерий такой сайт имеет.
Изучив эти данные, мы предположили, что мембранные области mGPDH и комплекса II образуют общий центр связывания коэнзима Q, который может быть дестабилизирован действием триклозана. Чтобы проверить это предположение, мы исследовали эффекты триклозана на активности, связанные с mGPDH (скорость дыхания и генерации АФК при окислении глицерол-3-фосфата), в митохондриях мозга крысы. Дизайн экспериментов был таким, что позволял разделить эффекты триклозана на мембраны и mGPDH. Полученные данные показали способность триклозана подавлять активности, связанные с mGPDH. Это подтверждает нашу гипотезу о возможности существования общего сайта связывания коэнзима Q для mGPDH и комплекса II. Однако для её строгой проверки требуются дополнительные исследования», — рассказал Алексей Круглов.
По словам авторов, подтверждение этой гипотезы будет иметь большое значение для разработки перспективных противораковых препаратов, нацеленных на mGPDH. В ближайшее время авторы планируют провести проверку гипотезы с использованием методов масс-спектрометрического анализа и молекулярной динамики митохондриальных суперкомплексов.
Работа поддержана грантом Российского научного фонда (№ 24-24-00522).
Текст: Алсу Дюкина.
Источник: пресс-служба ИТЭБ РАН.
