17 мая 2022 года

состоялось очередное заседание Президиума Российской академии наук

(проводится в режиме видеоконференции)

Председательствует вице-президент РАН академик РАН Владимир Павлович Чехонин.
==

На заседании присутствуют:

Семёнова Татьяна Владимировна — заместитель Министра Минздрава России,

Баталина Ольга Юрьевна — первый заместитель министра Министерства труда и социальной защиты России,

Хубезов Дмитрий Анатольевич — председатель Комитета Государственной Думы Федерального собрания Российской Федерации по охране здоровья,

Святенко Инна Юрьевна — председатель Комитета по социальной политике Совета Федерации Федерального Собрания Российской Федерации,

Коробко Игорь Викторович — директор Департамента науки и инновационного развития здравоохранения Минздрава РФ.

==

Члены Президиума заслушали сообщение «Проблемы демографии и сбережения населения».

«Исследования механизмов старения в Российской Федер

ации: состояние проблемы «Память адаптивного иммунитета и старение». Докладчик академик РАН Лукьянов Сергей Анатольевич — Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России,

«Клиническая геронтология в России». Докладчик доктор медицинских наук Ткачева Ольга Николаевна — Российский геронтологический научно-клинический центр Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздрава России,

«Генетика старения, биомаркеры и геропротекторы в исследованиях на модельных организмах». Содокладчик член-корреспондент РАН Москалёв Алексей Александрович — заведующий Лабораторией геропротекторных и радиопротекторных технологий ФГБУН Института биологии Коми Научного центра Уральского отделения РАН,

«Экспозом: эпигенетические, иммунологические и когнитивные биомаркеры старения в региональных контекстах». Доктор биологических наук Ведунова Мария Валерьевна — директор Института биологии и биомедицины ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Нижегородский университет им. Н.И. Лобачевского»,

«Регуляция скорости старения: эволюционный аспект и технологические перспективы». Кандидат биологических наук Скулачев Максим Владимирович — ведущий научный сотрудник Научно-исследовательского института физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова,

«Геномные основы долгожительства». Член-корреспондент РАН Рогаев Евгений Иванович — заведующий Лабораторией эволюционной геномики ФГБУН Института общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН, директор Научного центра генетики и наук о жизни Научно-технологического университета «Сириус»,

«Можно ли влиять на старение и обновление клеток нашего организма?». Кандидат медицинских наук Ефименко Анастасия Юрьевна — старший научный сотрудник Института регенеративной медицины медицинского научно-образовательного центра Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова,

«Молекулярный механизм болезни Альцгеймера». Доктор биологических наук Митькевич Владимир Александрович — заместитель директора по науке ФГБУН Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН.

«Социально-экономические аспекты»:

«Современные демографические вызовы России и ответы демографической политики». Докладчик член-корреспондент РАН Рязанцев Сергей Васильевич — Институт демографических исследований Федерального научно-исследовательского социологического центра РАН,

«Сбережение населения России: социально-экономические проблемы и пути решения». Докладчик член-корреспондент РАН Широв Александр Александрович — Институт народнохозяйственного прогнозирования РАН.

Публикуем некоторые доклады

«Экспозом: эпигенетические, иммунологические и когнитивные биомаркеры старения в региональных контекстах». Доктор биологических наук Ведунова Мария Валерьевна — директор Института биологии и биомедицины ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Нижегородский университет им. Н.И. Лобачевского»,

Одной из актуальнейших проблем современного мира, связанной с повсеместно возрастающей продолжительностью жизни, является старение населения. Старение — это сложный многофакторный процесс, ассоциированный с нарастающей функциональной дисрегуляцией и дегенерацией всех систем органов и тканей организма (Fuellen et al., 2019). Известно, что большая часть хронических и генетически детерминированных патологий связана с возрастом и развитием комплекса возраст-ассоциированных нарушений метаболизма (Lowsky et al., 2014).

Существующая разница между отдельными индивидуумами при старении в процессе старения указывает на гетерогенность механизмов адаптации организма к возрастным изменениям. Индивидуальность процессов старения также связана со взаимодействием организма человека с окружающей средой. В настоящее время особое внимание уделяется изучению возраст-зависимых процессов адаптации организма к внешним условиям. Подобный подход обозначается термином экспозом, который характеризует влияние всей совокупности факторов внешней среды на реализацию индивидуальной биологической программы человека. Различия в продолжительности жизни населения Российской Федерации могут быть связаны не только с генетической гетерогенностью, но и с особенностями региона проживания, а, следовательно, как с внешними (экологическими), так и с внутренними (эпигенетическими, иммунологическими, биохимическими, физиологическими) факторами. Исследование механизмов адаптации организма к различным условиям может дать ответ на вопрос о причинах ускоренного старения и активного долголетия. На выборке жителей Нижегородской области были разработаны новые модели определения биологического возраста. Верификацию разработанных методов определения биологического возраста проводилась на основе измерения метилирования ДНК (Horvath et al., 2016; Christiansen et al., 2016), который в настоящее время считается самым точным, поскольку основан на долговременных эпигенетических изменениях, диагностируемых при определении 850 000 СрG-сайтов генома. Однако данный метод по-прежнему является малодоступным и не может быть широко применен для определения риска ранней манифестации возраст-зависимых заболеваний и смертности. Так же на жителях Российской Федерации была верифицирована модель определения фенотипического возраста PhenoAge (Levine et al., 2018), который на сегодняшний день является самым доступным методом определения биологического возраста.

Применение методов искусственного интеллекта и машинного обучения позволило разработать несколько моделей определения биологического возраста. Основная модель основана на концепции воспалительного старения, и связана с определением 48 цитокинов в крови человека (Yusipov I, Kondakova I, et al. Accelerated epigenetic aging and inflammatory/immunological profile (ipAGE) in patients with chronic kidney disease; Geroscience 2022 doi: 10.1007/s11357-022-00540-4). Выявлены ключевые воспалительные цитокины, ассоциированные с возрастными изменениями и активным долголетием. Кроме того, так как определение полного метилома (850 000 CpG-сайтов) крайне дорогостоящий и сложный процесс была разработана модель определения возраста на основе детекции метилирования MassARRAY® System 4, а более точный 12 отдельных CpG (http://www.dpm-ageing.unn.ru/age-calculator/). Классические модели, основанные на линейной регрессии, хороши тем, что вклад каждого параметра очевиден. Методы искусственного интеллекта дают лучшую точность, однако у них есть недостаток: они плохо объяснимы (то есть там нет простой и «понятной» формулы). Применяя методы объяснимого искусственного интеллекта, как раз становится возможным определить, какие параметры дают наибольший вклад в результат, как для выборки и модели в целом, так и для отдельного испытуемого. Это позволяет не только повысить точность определения биологического возраста человека более чем в 2 раза (отклонения в среднем составляют 3,2 года), но и позволяет определить персональную траекторию старения человека за счет выявления «проблемных» показателей. Новым стала разработка с применением методов объяснимого искусственного интеллекта моделей, включающих иммунологические маркеры, митокины, факторы роста и отдельные СрG. Это позволило создать высокоточную персонализированную модель.
Также нами была разработана модель определения «когнитивного возраста». Сама суть тестирования связана с определением скорости реакции и кампиметрией (различением оттенков цветов) (https://dpm-ageing.unn.ru/cognitive-age/) при простом компьютерном тестировании. Учитывается скорость и время нажатия на компьютерную мышь, количество ошибок при решении простых логических заданий и различении цветов. Однако дДля построения точной модели были применены нелинейные алгоритмы и глубокое машинное обучение.

Следующим этапом стал сбор биологических данных (с привлечение специалистов Северо-восточного федерального университета им. М.К.Аммосова). Уникальность собранных биологических образцов связана с тем, что они позволяют исследовать эволюционную (для коренных жителей Крайнего Севера) долговременную (для людей более 20 лет проживающих в условиях Крайнего Севера) и краткосрочную (для персонала работающего вахтовым методов) адаптацию к экстремальным климатическим условиям. Особую ценность представляют результаты исследования долгожителей (более 90 лет) отдаленных улусов, так как по статистическим данным продолжительность жизни в Якутии ниже средней по Российской Федерации.

Исследование генетических механизмов возрастной акселерации и развития возраст-зависимых заболеваний (на примере сердечно-сосудистых патологий) позволило выявить интересные особенности, по всей видимости связанные со своеобразием репаративных систем долгожителей, которые определяют отсутствие делеций у долгожителей, на фоне возраст-зависимого нарастания спонтанных хромосомных аберраций и особой роли однонуклетидного полиморфизма гена матриксной металлопротеиназы 9 в адаптации организма к возраст-зависимым сосудистым изменениям.
Идентификация основных маркеров возрастной акселерации открывает возможности для проведения фундаментальных исследований по изучению молекулярных механизмов эпигенетического редактирования активности ключевых молекулярных триггеров, активаторов процессов патологического старения и развития возраст-зависимых заболеваний. Внедрение данной технологии должно кардинально изменить принципы оказания медицинской помощи и стать основой для перехода к превентивной персонализированной медицине. Однако, развитию данных технологий должно предшествовать исследование функциональной реорганизации экспрессии генов интереса при различных профилях метилирования CpG-островков, локализованных в регуляторных областях генов с классической и неклассической регуляцией. Именно эти исследования должны стать фундаментальной основой для разработки в будущем новых подходов к решению проблемы возрастной инверсии.

Проведенные исследования выполнены сотрудниками Лаборатории системной медицины здорового старения ННГУ им.Н.И. Лобачевского при финансовой поддержке гранта Правительства Российской Федерации №074-02-2018-330 «Цифровая персонализированная медицина здорового старения (ЦПМ-старения): сетевой анализ больших мультиомных данных для поиска новых диагностических, предсказательных и терапевтических целей», гранта Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в рамках выполнения проекта «Надежный и логически прозрачный искусственный интеллект: технология, верификация и применение при социально-значимых и инфекционных заболеваниях» (договор №075-15-2020-808) и Программы «Приоритеты 2030».

Основные результаты опубликованы:

 «Иммуночасы» — определение иммунологического возраста
Yusipov I, Kondakova I, et al. Accelerated epigenetic aging and inflammatory/immunological profile (ipAGE) in patients with chronic kidney disease; Geroscience 2022 doi: 10.1007/s11357-022-00540-4
 Гендер-специфичные возраст-ассоциированные маркеры
Yusipov I, Bacalini MG et al. Age-related DNA methylation changes are sex-specific: a comprehensive assessment. Aging (Albany NY). 2020;12(23):24057-24080.
 Митохондриально-ядерные взаимодействия ДНК как фактор адаптации организма
Kalyakulina A, Iannuzzi V, et al. Investigating Mitonuclear Genetic Interactions Through Machine Learning: A Case Study on Cold Adaptation Genes in Human Populations From Different European Climate Regions. Frontiers in Physiology. 2020; 11: 1 — 11.
 Экспериментальные исследования роли хронической депривации сна в возрастной нейродегенерации
Novozhilova M, Mishchenko T, et al. Features of age-related response to sleep deprivation: in vivo experimental studies, Aging. 2021. 13:19108-19126.
 Выявление индивидуальных траекторий старения
Vershinina O., Bacalini M.G., et al. Disentangling age-dependent DNA methylation: deterministic, stochastic, and nonlinear. Scientific Reports. 2021;11, 9201.
 Эпигенетические маркеры возраст-зависимой нейродегенерации
Pellegrini C, Pirazzini C. A Meta-Analysis of Brain DNA Methylation Across Sex, Age, and Alzheimer’s Disease Points for Accelerated Epigenetic Aging in Neurodegeneration. Frontiers in Aging Neuroscience. 2020; 13, 82.
 «Когнитивные часы» — определение возраст-зависимой нейродегенерации
Krivonosov M, Kondakova E, et al. A cognitive clock: matching with phenotypic and epigenetic ages and their acceleration. 2022 (submitted). 

Экспозом: эпигенетические, иммунологические и когнитивные биомаркеры старения в региональных контекстах

==

«Можно ли влиять на старение и обновление клеток нашего организма?». Кандидат медицинских наук Ефименко Анастасия Юрьевна — зав. лабораторией репарации и регенерации тканей Института регенеративной медицины медицинского научно-образовательного центра Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова,

В течение всей жизни в организме человека происходит замена клеток на новые, что связано не только с восстановлением после травм или заболеваний, но и с необходимостью постоянного физиологического обновления клеточного состава всех органов и тканей. Таким образом, организм человека является «самообновляющейся машиной» с мощным потенциалом регенерации и репарации. Это свойство может быть использовано при создании методов лечения заболеваний, вызываемых утратой клеток и тканей при старении и развитии возраст-ассоциированных заболеваний. 

Важно отметить, что продолжительность жизни человека зависит от баланса между процессами гибели и образования клеток. Ключевыми механизмами образования новых клеток на сегодняшний день считают деление дифференцированных клеток, дифференцировку стволовых и прогениторных клеток, а также перепрограммирование зрелых клеток из одного типа в другой. В последние десятилетия обнаружены и идентифицированы эндогенные регуляторы процессов гибели и образования клеток, а также выяснены некоторые факторы внешней среды, которые влияют на процессы обновления клеток в нашем теле. Будущее геронтологии за созданием препаратов, способных регулировать обновление клеток в организме человека путем воздействия на процессы их гибели или образования и направленных на сохранение здоровья и продление индивидуальной жизни человека.

Подобные исследования ведутся на базе Факультета фундаментальной медицины и Медицинского научно-образовательного центра МГУ имени М.В. Ломоносова.

==

«Молекулярный механизм болезни Альцгеймера». Доктор биологических наук Митькевич Владимир Александрович — заместитель директора по науке ФГБУН Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН.

Болезнь Альцгеймера — это наиболее распространенный вид деменции у людей старшего возраста. Терапевтических средств, способных остановить или излечить БА в настоящее время не существует. Причина возникновения болезни до сих пор точно не известна. На начальных стадиях заболевания происходит образование нейротоксичных олигомеров бета-амилоида (Aβ). Эти олигомеры впоследствии откладываются в виде амилоидных бляшек в мозгу. Далее происходит разрушение синапсов и образование внутри клеток нейрофибрилярных клубков, состоящих из гиперфосфорилированного белка тау. Возникает нейровоспаление и гибель нейронов, идет повреждение сосудов и все это приводит к нарушению когнитивных функций. Вопрос, который стоял перед нами вначале это почему нормальный мономерный Aβ превращается в нейротоксичные олигомеры и агрегаты? 

Агрегация Aβ индуцируется ионами двухвалентных металлов и в первую очередь цинком. Мы исследовали взаимодействие Aβ с ионами цинка и показали, что участок 6-14 Aβ является минимальным цинк связывающим центром. При увеличении уровня Aβ происходит димеризация пептида через участок ЕVНН. Мы обратили внимание на изоформу Aβ с изомеризованной аспарагиновой кислотой 7, которая составляет до 75% всего Aβ в бляшках. Мы показали, что изомеризация приводит к усилению цинк зависимой агрегации Aβ. 

Наши результаты свидетельствуют, что изомеризованный Aβ играет ключевую роль в патологических процессах, ассоциированных с развитием болезни Альцгеймера. Так, изомеризация усиливает нейротоксические свойства Aβ и вызывает гиперфосфорилирование белка тау в клетках, что провоцирует развитие патологии. Далее с использованием трансгенных мышей — модели болезни Альцгеймера, мы показали, что инъекции изомеризованного Aβ ускоряют церебральный амилоидогенез. Кроме того, на трансгенных животных мы показали, что динамика накопления собственного изомеризованного Aβ коррелирует с увеличением общего количества Aβ в мозгу как у животных, так и у пациентов с болезнью Альцгеймера. 

Aβ взаимодействует с никотиновым ацетилхолиновым рецептором 4β2, что приводит к холинергической недостаточности. С использованием ооцитов лягушки, трансфецированных этим рецептором мы показали, что связывание изоформ Aβ с ацетилхолиновым рецептором приводит к снижению ионного тока через него. Моделирование взаимодействия пептида и рецептора показало, что пептиды Aβ через сайт 11EVHH14 взаимодействуют с участком 35НАЕЕ38 -субъединицы рецептора. Добавление синтетического пептида НАЕЕ в систему полностью снимало ингибирующее действие Aβ на рецептор. Далее, с использованием трансгенных животных мы показали, что тетрапаптид НАЕЕ проходит через гематоэнцефалический барьер и подавляет церебральный амилоидогенез. В результате нами была предложена схема ингибирования образования центров агрегации бета амилоидных пептидов с помощью пептида НАЕЕ. 

Мы показали, что изомеризованный Aβ вносит решающий вклад в развитие патологии при болезни Альцгеймера. Наши результаты были недавно подтверждены немецкими коллегами, которые с помощью антител на изомеризованный Aβ смогли предотвратить развитие патологии у трансгенных мышей. С помощью пептида НАЕЕ мы можем предотвращать действие Aβ, однако роль ионов цинка в этих процессах была не доказана. In vitro мы показали, что НАЕЕ взаимодействует с изомеризованным Aβ через ион цинка и что это взаимодействие предотвращает цинк-зависимую димеризацию пептида. Далее мы использовали трансгенных нематод, в которых экспрессия собственного Aβ индуцируется повышением температуры до 25°С. Эти нематоды обрабатывались Aβ и изомеризованным Aβ в присутствии и в отсутствии ионов цинка. Мы показали, что только сочетание изомеризованного Aβ с цинком вызывает патологические эффекты в нематодах — усиленный амилоидоз, паралич, снижение продолжительности жизни. Это доказывает необходимость образования комплекса изомеризованного Aβ с цинком для развития патологии. В тоже время, добавление к смеси пептида НАЕЕ полностью снимало негативные эффекты пептида и цинка. Таким образом HAEE является молекулярным агентом, способным блокировать патологический процесс на уровне организма, что предлагает перспективы его использования в качестве средства для превентивной антиамилоидной терапии болезни Альцгеймера.

Молекулярный механизм болезни Альцгеймера

==

«Современные демографические вызовы России и ответы демографической политики». Докладчик член-корреспондент РАН Рязанцев Сергей Васильевич — Институт демографических исследований Федерального научно-исследовательского социологического центра РАН, 

Современные демографические вызовы России и ответы демографической политики

х х х

На заседании Отделениями РАН сделано сообщение о присвоении звания «Профессор РАН» Отделением математических наук:

Базыкину Георгию Александровичу — доктор биологических наук, Автономная некоммерческая образовательная организация высшего образования «Сколковский институт науки и технологий», 

Белогурову Алексею Анатольевичу — доктор химических наук, федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук, 

Гонгальскому Константину Брониславовичу — доктор биологических наук, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем экологии и эволюции им. А.Н. Северцова Российской академии наук, 

Кормилец Олесе Николаевне — доктор биологических наук, обособленное подразделение Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр «Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук» Институт биофизики Сибирского отделения Российской академии наук, 

Трифонову Владимиру Александровичу — доктор биологических наук, федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт молекулярной и клеточной биологии Сибирского отделения Российской академии наук, 

Шайтану Алексею Константиновичу — доктор физико-математических наук, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова» (Биологический факультет).

х х х

На заседании рассмотрен вопрос о присуждении золотой медали имени П.Л. Чебышева 2022 года (представление Экспертной комиссии и бюро Отделения математических наук) академику РАН Владимиру Петровичу Платонову за цикл работ «Классические проблемы в теории гиперэллиптических кривых и гиперэллиптических полей». Выдвинут академиком РАН С.П. Новиковым, членом-корреспондентом РАН В.М. Бухштабером. 

На заседании Экспертной комиссии присутствовали 9 членов Комиссии из 9. В соответствии с результатами тайного голосования единогласно к присуждению золотой медали имени П.Л. Чебышева 2022 года рекомендована кандидатура академика РАН В.П. Платонова.

На заседании бюро Отделения математических наук РАН присутствовали 16 членов Бюро из 23. В соответствии с результатами тайного голосования единогласно в президиум РАН представлен проект постановления о присуждении золотой медали имени П.Л. Чебышева 2022 года академику РАН В.П. Платонову.

Владимир Петрович Платонов — выдающийся советский и российский математик, всемирно известный специалист в области алгебры, алгебраической геометрии и теории чисел. Им решен ряд крупных научных проблем, которые в течение длительного времени не поддавались усилиям многих математиков. Среди них — проблема сильной аппроксимации в алгебраических группах, проблема Таннаки-Артина и гипотеза КнезераТитса о строении изотропных алгебраических групп, проблема рациональности групповых алгебраических многообразий и др. В 2010 году В.П. Платонов предложил принципиально новый подход к решению трудной и важной проблемы кручения в якобианах гиперэллиптических кривых. Этот подход был развит в серии из более чем 30 работ (2010-2021 гг.), посвященных актуальным вопросам, лежащим на стыке алгебраической теории чисел и алгебраической геометрии и связанным с классической задачей изучения теоретико-числовых свойств гиперэллиптических полей. Глубокие результаты, полученные В.П. Платоновым в проблеме периодичности разложений в непрерывные дроби элементов гиперэллиптических полей, тесно связаны с классическими исследованиями Н.Х. Абеля и П.Л. Чебышева. В.П. Платонову также удалось создать коллектив молодых исследователей, которые в своей работе успешно сочетают развитие фундаментальной научной теории с применением новейших средств компьютерной алгебры. Ряд молодых ученых, работающих под руководством В.П. Платонова, успешно защитили кандидатские диссертации.

х х х

Члены Президиума обсудили и приняли решения по ряду других научно-организационных вопросов.