Георгий Павлович Георгиев, которому в феврале исполнилось 90 лет, занялся биологией еще в 1950-х. Когда он учился в институте, только-только была выявлена структура ДНК – двойная спираль, а когда проводил первые исследования, в СССР еще процветала лысенковщина. Он сделал несколько важнейших открытий об устройстве живого на молекулярном уровне, взялся за разработку вакцин от рака и работает до сих пор. Редактор ТАСС встретился с Георгием Георгиевым и записал его историю.

Не-выбор науки

Науку я, в общем, не выбирал, а в биологию попал волей обстоятельств. Я был мальчиком честолюбивым. Сначала хотел идти в политику, но, поскольку отец умер в шарашке, а мать была в лагере (их реабилитировали в 1954 и 1955 годах), я уже в 12 лет понял, что эта дверь закрыта. Стал думать, где еще можно ярко реализоваться, и решил, что единственный путь – это наука. Правда, я учился средне и не очень интересовался школьными предметами.

Из них меня больше привлекали физика и астрономия. Но, опять же, уже повзрослев, я понял, что туда мне соваться нечего: в сталинское время это было безнадежно. И тогда осталась биология, тем более мой отец очень хотел, чтобы я был биологом, поскольку сам он работал по вооружениям. Биология была единственным возможным путем самореализации.

Хотя учился неважно, под конец приложил усилия, чтобы получить золотую медаль и поступить в вуз без экзаменов. В университет на биофак меня, естественно, не приняли, но в мединститут я в 1950 году поступил. Там я начал постигать уже настоящую биологию, которая потом меня очень увлекла.

Особый интерес возник, когда на третьем курсе я прочел две обзорные статьи Бориса Васильевича Кедровского о нуклеиновых кислотах. Кедровский был замечательным ученым, одним из пионеров [в этой области]. К сожалению, он не смог хорошо опубликоваться из-за начала войны, и его работы не получили достойного признания. Позднее у него развилось психическое заболевание, и он ушел на пенсию. Лет через пять мы с ним познакомились и подружились. Он был оппонентом на моих обеих диссертациях.

Так я впервые узнал о нуклеиновых кислотах и сразу решил заниматься далее исследованием их роли.

Лысенковщина

На моей судьбе лысенковщина никак не отразилась, но я ее наблюдал. В 1948 году прошла знаменитая сессия ВАСХНИЛ [Всесоюзной академии сельскохозяйственных наук имени В.И. Ленина] по окончательному разгрому генетики, а в 1950-х был как раз расцвет лысенковщины. Я могу привести пример. У нас на занятии по гистологии, посвященном клеточному ядру, преподаватель, серьезный ученый, внушал, что хромосомы – это артефакт фиксации, а на самом деле их не существует. Конечно, и мне, и некоторым другим студентам, да и преподавателю было ясно, что это чушь.

В сталинский период ситуация была абсолютно безнадежная, заниматься настоящей генетикой стало практически невозможно. Был полный блок вплоть до увольнения и даже арестов генетиков. При Хрущеве Лысенко сначала утратил свое влияние, а потом, произведя на него впечатление при личной встрече, снова его обрел. Но это время было намного мягче. Никого не сажали, с работы не увольняли. Просто на ученых давили. [Это продолжалось] где-то до конца Хрущева. А потом Лысенко был изведен к нулю, с ним уже в столовой никто не разговаривал.

Первое важное открытие

Окончив мединститут в 1956 году, я начал работать в лаборатории Ильи Борисовича Збарского, у которого еще студентом вел вечерами анализ нуклеиновых кислот. После защиты мною кандидатской диссертации Илья Борисович великодушно предоставил полную научную самостоятельность. Я решил заниматься ядерной РНК, поскольку можно было ожидать, что там будет что-то интересное.

Тогда уже стало ясно, что основная часть РНК не может переносить информацию. В 1961 году американцами была открыта информационная РНК у бактерий (ее назвали мРНК), а мы с Вероникой Мантьевой в том же году открыли ее в ядрах животных клеток. Об американской работе мы ничего не знали – тогда интервал между выходом статьи на Западе и ее доступностью в России был очень большой.

Мы получили информационную РНК в чистом виде и изучили ее свойства. Оказалось, что в ядрах образуются большие молекулы-предшественники, которые, подвергаясь частичному разрушению, превращаются в зрелую мРНК. Затем мРНК переносится в цитоплазму, где участвует в синтезе белков. Это была наша первая важная работа, которая легла в основу моей докторской и кандидатской диссертации Мантьевой. Аналогичные результаты были получены западными учеными лишь три года спустя.

Рибонуклеопротеиды

Когда мне исполнилось тридцать, Владимир Александрович Энгельгардт пригласил на должность заведующего лабораторией Института молекулярной биологии. Тогда в угоду Лысенко он назывался Институтом радиационной и физико-химической биологии, а сейчас носит имя Энгельгардта. Это был один из лучших биологических центров, и наши экспериментальные возможности сразу сильно выросли.

Там мы с моей замечательной сотрудницей Ольгой Петровной Самариной и ее аспирантом Евгением Луканидиным обнаружили, что информационная РНК в ядре входит в состав рибонуклеопротеидов – комплексов с белками.

Самое главное, что удалось, – это расшифровать структуру комплексов. Оказалось, что они представляют собою длинную цепь РНК, намотанную на одинаковые глобулярные (в форме шара – прим. ТАСС) частицы. На одну частицу приходится отрезок длиной в 700 нуклеотидов, а с одной молекулой РНК может быть связано до нескольких десятков таких частиц.

Это был новый, ранее неизвестный тип структурной организации. Она дает два преимущества. Во-первых, резко – раз в 10–20 – сокращаются линейные размеры РНК. Иначе РНК вообще не поместилась бы в ядре. Во-вторых, намотанной, она доступна для взаимодействия с ферментами, с другими внешними факторами, поэтому может проходить все этапы трансформации в ядре.

Интересно, что этот тип структуры был позднее найден западными авторами и в дезоксинуклеопротеидах хромосом.

Элементы, похожие на вирусы и перемещающиеся по геному

Дальше мы стали изучать, почему в ядрах сначала синтезируется очень длинная РНК-предшественник, а далее из нее образуется в несколько раз более короткая зрелая мРНК. Я выдвинул гипотезу, она оказалась неверной, но эксперименты привели к важному открытию в смежной области. В работе участвовали Ю.В. Ильин, Н.А. Чуриков, В.А. Гвоздев и Е.В. Ананьев.

Было известно, что в геноме существуют отрезки длиной от нескольких сотен до нескольких тысяч нуклеотидных пар, которые рассеяны по всему геному и повторяются. Их природа оставалась неясной: считалось, что они не кодируют белки. Мы обнаружили, что эти повторы транскрибируются, на их матрице синтезируется мРНК, т.е. они являются генами.

Далее неожиданно оказалось, что у этих странных генов нет постоянной локализации: у двух особей плодовой мушки многие копии повторов находились в разных местах хромосом. Отсюда вытекло, что это мобильные элементы генома.

Еще в 40-х годах американка Барбара Макклинток обнаружила "прыгающие гены" у кукурузы. Такие гены были редким исключением из правил, и эта работа не была адекватно оценена в то время. Теперь мы открыли мобильные элементы у животных, причем оказалось, что геном ими набит: они составляют от 10 до 20%.

Дальше мы исследовали структуру индивидуальных мобильных элементов и обнаружили, что они устроены так же, как копии ретровирусов, внедрившихся в геном. Они, в частности, кодируют фермент, который необходим как для перемещения мобильных элементов, так и для размножения ретровирусов. Все этапы образования новой копии мобильного элемента продемонстрировал уже в своей лаборатории мой ученик, ныне академик Ю.В. Ильин.

Наконец, мы с А. П. Рысковым и Д. А. Крамеровым обнаружили короткие мобильные элементы. Если вышеописанные элементы состоят из нескольких тысяч нуклеотидных пар, то короткие – всего из нескольких сотен. Зато они представлены сотнями тысяч копий на геном. Мы обнаружили их у мышей, а на Западе нашли у человека. Эти элементы тоже переносятся на новые места.

Роль мобильных генетических элементов

Есть точка зрения, что мобильные генетические элементы – это эгоистическая ДНК, которая размножается в геноме. Например, после инфицирования ретровирус утратил способность образовывать новые частицы и разрушать клетки, а способность внедряться в новые места генома сохранил. Кстати, в ядре имеются механизмы уничтожения избыточных копий мобильных элементов, так что наступает своего рода равновесие. Геном животных "выдерживает" присутствие около 20 % чужеродной ДНК.

Я в общем согласен с этой точкой зрения, но хотел бы отметить два момента. Во-первых, иногда мобильный элемент встраивается в обычный ген и существенно меняет его структуру – фактически создается новый ген. Во-вторых, оказываясь рядом с геном, мобильный элемент может его активировать или инактивировать.

Таким образом, перемещения мобильных элементов являются мощным стимулятором мутагенеза и тем самым ускорителем эволюции, хотя, конечно, требуется проверка, насколько она ускоряется. Интересно, что в раковых клетках происходит сильная активация синтеза РНК на матрице мобильных элементов – как длинных, так и коротких. Вероятно, это ведет к активации мутагенеза в клетках опухолей.

Вакцина от рака

С 90-х годов после организации мною Института биологии гена РАН и по настоящее время мои интересы сосредоточились на молекулярной онкологии. Еще раньше мой сотрудник Е. М. Луканидин выявил ген, который очень важен для метастазирования опухоли. Он с этим геном потом уехал в Данию, и у нас с ним продолжались совместные исследования.

Позднее мы с С. С. Лариным и С. Л. Киселевым нашли новый ген, который обладает защитным противоопухолевым действием. Он был обозначен как tag7. Совместно с Л. П. Сащенко были детально изучены молекулярные механизмы подавления роста опухоли белком Tag7, продуктом данного гена.

Мы сделали вакцину на основе опухолевых клеток, которая обеспечивала активную продукцию этого белка. В опытах на животных показана высокая эффективность и безопасность вакцины. С 2002 года начались ее клинические испытания на безнадежных пациентах с меланомой или раком почек в Онкологическом институте им. Петрова в Питере. У 15 % больных через 5–15 лет и в момент утраты с ними контакта прогрессии опухоли не было.

Дальнейшие испытания были запрещены Минздравом в связи с принятием в 2007 году американских правил проведения испытаний. По ним производство вакцин и доклинические испытания (исследования, проводимые перед тем, как давать препарат людям – прим. ТАСС) должны проводиться в специальных учреждениях, а мы вели их в лаборатории. При этом ясно, что «доклиника» перекрывается «клиникой», где были показаны безвредность и перспективность вакцины.

Дальнейшие разработки

Нас не удовлетворяло, что эффективность вакцины была недостаточно высокий, а сама она довольно сложная в производстве: берутся клетки опухоли, из них получают культуру, затем в геном надо ввести конструкцию, обеспечивающую синтез белка Tag7, инактивировать клетки и ввести их тому же больному.

Мы стали искать, как улучшить технологию. Один из разработанных вариантов при работе с особо злокачественными опухолями мышей дал излечение в 90 % случаев. Сейчас надо было бы пускать эту модификацию на испытания. Если она или другие планируемые варианты успешно пройдут клинические испытания, то следующий этап – приготовление аллогенной вакцины, то есть вакцины, которая была получена из одной опухоли, а применялась бы для лечения разных больных.

Нужно выделить такие клетки, скажем меланомы, которые несут максимальное число маркеров. Если каких-то не хватает, то внести соответствующие гены, чтобы был полный букет. Далее необходимо редактирование генома клеток, чтобы предотвратить их быстрое отторжение организмом. Это большая работа, и ее можно начинать при уверенности, что технология пойдет в практику медицины.

Американцы и китайцы интересовались. Американцы хотели нас финансировать, чтобы мы все делали сами, на наших больных, а мы сегодня вести испытания у себя не имеем права. Мы им предложили провести испытания в США при участии нашего сотрудника. Возникли сложности с разделением прав, и американцы отпали. Китайцы все хотят делать у себя, но у нас есть требования о правах, чтобы они были за обеими сторонами. Китайцы думают, а мы ждем разрешения Минздрава. Словом, все если и движется, то очень медленно.

Есть целая серия многообещающих методов, основанных на иммунотерапии. Что будет на выходе, нельзя предсказать. Но можно рассчитывать, что иммунотерапия – реальный путь в борьбе по крайней мере с рядом онкологических заболеваний.

Госфонд для клинических исследований

Сейчас я веду политическую игру – пытаюсь добиться создания государственного фонда внедрения биомедицины, чтобы этот фонд делал только одно: организовывал и финансировал производство и испытания перспективных инновационных препаратов и технологий. Сейчас это все должен делать разработчик, что в большинстве случаев нереально.

Идея такая. Сначала фонд отсеивает предложения. Мы, институт и автор, передаем все интеллектуальные права, а фонд обязуется выплатить вознаграждение в случае успешного внедрения, а если результат испытаний отрицательный, договор аннулируется. Далее фонд либо сам организует производство, либо продает права фирме. Вскоре фонд перестанет зависеть от государственного финансирования и сам сможет приносить государству доход. Сейчас ряд организаций заинтересовались идеей, так что надеюсь на ее реализацию.

Генетика и молекулярная биология в медицине будущего

Сейчас секвенирование генома стало простым. Для генома человека, а это около 3 млрд пар оснований, оно стоит порядка $10 тыс. В мои годы было счастьем определить последовательность из нескольких сотен нуклеотидов. Обычно ученые это уже не делают, а отдают фирме и получают результат.

Расшифрованы тысячи геномов человека, так что сложнее обстоит дело с их информационной обработкой. Тем не менее биоинформатика развивается. По-видимому, со временем это даст полную картину болезней, которые связаны с генами, так что и у медицины перспективы большие. Я не специалист в информатике, но впечатление такое, что прогресс будет, хотя, может, не столь быстрый, как мы предсказываем. Многое в медицине не зависит от генетики.

Генное редактирование рано или поздно наладится. Сейчас до этого еще довольно далеко. Легко редактировать геном дрозофилы, а даже с мышью это не так просто. Ну а с человеком возникают и этические вопросы. Например, надо провести границу между нарушениями генов, которые действительно влекут за собой тяжелые заболевания, и просто изменениями – роста, цвета кожи, – которые патологиями не являются. Проблем тут много. Готовых решений нет.

Записал Марат Кузаев.
Источник: ТАСС.