ИСП РАН основан 25 января 1994 года Виктором Петровичем Иванниковым (1940–2016), крупным учёным в области вычислительной техники и программирования.

В основе экосистемы института – научная школа, которая создавалась ещё в 1960–70-х годах в Институте точной механики и вычислительной техники (ИТМиВТ) РАН под руководством академика Сергея Алексеевича Лебедева, одного из основоположников советской вычислительной техники.

Сегодня ИСП РАН – научная организация, которая проводит фундаментальные и прикладные исследования в области системного программирования, разрабатывает технологии и программные инструменты, готовит кадры высшей квалификации в сфере ИТ, объединяя науку, образование и инновации.

В числе основных направлений работы института – анализ, трансформация программ и кибербезопасность; анализ данных, машинное обучение и искусственный интеллект; операционные системы. Технологии ИСП РАН внедрены более чем в 100 компаниях.

В 2023 году ИСП РАН стал Центром исследования безопасности системного программного обеспечения; сформирован консорциум компаний, которые совместно  проверяют ядро Linux и ключевые системные компоненты. В Исследовательском центре доверенного искусственного интеллекта (ИЦДИИ) на базе ИСП РАН создаются программные инструменты для противодействия новым киберугрозам.