Сотрудники Института биологии гена РАН совместно с коллегами из Института молекулярной и клеточной биологии СО РАН описали механизм активации транскрипции стероидным гормоном экдизоном в тканях Drosophila melanogaster. Работа была опубликована в журнале Nucleic acids research (JCR IF 16.6).

Востребованным направлением современных исследований является поиск белков-мишеней, помогающих стероидным гормонам изменять транскрипцию в одних, но не других тканях: воздействие на такие белки может помочь разработать новый тип лекарственных препаратов, которые позволят избежать off-target эффектов гормонов. К сожалению, в настоящее время механизм тканеспецифичного действия стероидных гормонов на организм человека остаётся неизученным.

По сравнению с организмом человека, где на одни и те же гены действуют одновременно разные стероидные гормоны, развитием и работой организма дрозофилы управляет единственный стероидный гормон — экдизон. Поэтому, дрозофила является более простой экспериментальной моделью, идеальной для изучения фундаментального механизма регуляции работы генов стероидными гормонами.

Для исследования механизма активации транскрипции генов гормоном авторы статьи направленным образом экспрессировали в тканях дрозофилы мембранный транспортер Е23, экспортирующий гормон из клеток. Такой подход дал возможность исследовать, как снижение концентрации экдизона в ткани влияет на работу контролируемых им генов. Это позволило найти гены-мишени экдизона в ткани слюнных желез личинки дрозофилы и описать механизм того, как изменение концентрации гормона контролирует работу генов.

Также удалось показать, что экдизон влияет на самые ранние этапы транскрипции своих генов-мишеней. Было продемонстрировано, что экдизон стимулирует привлечение на гены-мишени основного фермента-продуцента РНК — РНК полимеразы II. Кроме того, установлено, что экдизон активирует работу участков ДНК, управляющих работой генов —так называемых энхансеров. Оказалось, что высокая концентрация экдизона в клетке приводит к освобождению участков-энхансеров от блокирующих белков.

Интересными данными является то, что эти регуляторные участки ДНК, обеспечивающие активацию генов экдизоном в клетках слюнных желез, активны только в данной ткани (то есть, они тканеспецифичны). Было показано, что эти участки не работают в клетках ткани мозга дрозофилы. Результаты проведённых экспериментов дали возможность показать, как в отдельной ткани живой дрозофилы протекает процесс активации работы генов стероидным гормоном экдизоном.

Работа по проекту была поддержана Российский научным фондом (РНФ), грант №23-14-00184.

Источник: ИБГ РАН.