Исследователи из Института химии твёрдого тела и механохимии СО РАН (Новосибирск) и Новосибирского государственного университета нашли способ точнее рассчитывать свойства полиморфных модификаций органических материалов — веществ, которые могут существовать в нескольких кристаллических формах. Это важно для фармацевтики, поскольку от кристаллической формы лекарственного соединения зависят его растворимость, биодоступность и срок хранения.

Проанализировав четыре разные формы противотуберкулезного препарата пиразинамида, авторы выяснили, что наиболее важно при вычислениях правильно подобрать масштаб, на котором проводится расчёт, а именно — размер модели кристаллической решётки, описывающей взаимодействия между удалёнными молекулами. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Crystals.

Многие органические и неорганические вещества обладают полиморфизмом, то есть могут образовывать несколько типов кристаллических структур, различающихся физическими и химическими свойствами. Особенно важно это свойство в фармацевтике: даже небольшие изменения в расположении молекул могут сделать лекарство более или менее эффективным. Это связано с тем, что кристаллическая структура вещества влияет на его растворимость, устойчивость к нагреванию и давлению, а также технологические свойства, такие как таблетируемость.

Однако предсказать, какая форма кристалла окажется стабильной и будет обладать нужными качествами при определённых условиях, крайне сложно. Традиционные экспериментальные методы трудоёмки, а методы моделирования часто дают неточные результаты, потому что не учитывают взаимодействия между удалёнными друг от друга молекулами в кристаллической решётке. Эти взаимодействия важны, поскольку они определяют, как колеблются атомы и насколько стабильна кристаллическая решётка при разных температурах. Таким образом, обычные подходы либо используют слишком упрощённые модели, либо требуют огромных вычислительных ресурсов для достижения необходимой точности. Поэтому важно найти компромисс между точностью получаемых результатов и вычислительной стоимостью расчётов (трудозатратами).

Исследователи, используя в качестве примера четыре кристаллические формы противотуберкулезного препарата пиразинамида, нашли способ оптимизировать существующие вычислительные подходы. Авторы выбрали пиразинамид в качестве модели потому, что это соединение довольно хорошо изучено, и существует большое количество экспериментальных и теоретических данных о поведении его кристаллических структур в различных условиях, в частности при разных температурах.

При проведении вычислений исследователи опирались на теорию функционала плотности — широко используемый в химии метод расчёта электронной структуры веществ. В рамках этого подхода термодинамическую стабильность кристаллов оценивают, вычисляя вторые производные потенциальной энергии кристаллической структуры. Учёные сравнили два способа таких расчётов: метод конечных разностей и теорию возмущений функционала плотности.

В случае метода конечных разностей вторые производные энергии вычисляются через разность сил, возникающих при многократных небольших смещениях атомов в кристаллической решётке. При использовании второго подхода эти производные находят, решая уравнения отклика системы на атомные смещения без проведения многократных расчётов каждого конкретного состояния. В обоих методах главным условием точности стало использование так называемых супер-ячеек. Это увеличенные модели кристаллической решётки, которые более точно описывают взаимодействия между удалёнными молекулами в ней.

Так, например, без супер-ячеек оба метода ошибочно предсказывали, что одна из форм (β-форма) пиразинамида стабильна во всём исследуемом интервале температур от −273 °C до 227 °C, что противоречит экспериментам. С супер-ячейками расчеты корректно воспроизвели переход этой структуры в α-форму при температурах от −13 °C до −3 °C.

«Наша работа демонстрирует, что точность расчетов полиморфных модификаций зависит не только от выбранного метода, но и от корректного учёта кристаллической структуры. Использование супер-ячеек позволяет предсказывать свойства материалов с большей точностью, что критически важно при разработке лекарств с улучшенными характеристиками, а также при создании новых функциональных материалов в химии и материаловедении. В дальнейшем мы планируем использовать полученные знания для моделирования целого ряда свойств органических материалов и создать подход для прогнозирования механических характеристик кристаллов. В перспективе это откроет путь для дизайна органических материалов с заранее заданными механическими свойствами — хрупкостью, пластичностью, эластичностью», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Денис Рычков, кандидат химических наук, старший научный сотрудник Института химии твёрдого тела и механохимии СО РАН, заведующий лабораторией физико-химических основ фармацевтических материалов Новосибирского государственного университета.

Источник: пресс-служба РНФ.