Сотрудники Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН локализовали пептид pCav3, который способен подавлять симптомы экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита крыс линии DA — утверждённой модели рассеянного склероза человека. Работа опубликована в журнале Biomedicines.

Эффективность pCav3 сопоставима с известным иммуномодулятором иммунокортином. Оба пептида характеризуются значительной гомологией первичных структур. pCav3 и иммунокортин способны ингибировать пролиферацию лимфоцитов крыс DA, иммунизированных миелином хорды, что предопределяет терапевтический эффект. В ходе исследования было также выявлено, что иммунокортин не оказывает эффекта на модель другого аутоиммунного заболевания — коллаген-индуцированного артрита у крыс линии SD, что подчеркивает необходимость учета базовых генетических факторов при сравнительном изучении активности иммуномодулирующих пептидов. Результаты исследования открывают новые возможности для разработки безопасных и эффективных методов лечения рассеянного склероза. 

Короткий синтетический пептид, представляющий собой фрагмент первичной структуры С-концевой части белка человека кавеолин-3 (pCav3) был испытан в качестве лекарства для лечения аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) у крыс Dark Agouti (DA), который используется в качестве модели аутоиммунного заболевания человека — рассеянного склероза (РС). Установлено, что между синтетическим пептидом pCav3 и охарактеризованным ранее иммуномодулятором иммунокортином существует не только подобие первичных, структур, но и терапевтических функций при ЭАЭ.

Было обнаружено, что pCav3 препятствует пролиферации лимфоцитов, экстрагированных из лимфоузлов (LN) крыс DA, предварительно иммунизированных гомогенатом сингенной хорды. Кроме того, эксперименты in vitro позволили охарактеризовать взаимодействие пептида с рецепторными структурами лимфоцитов, как имеющее IC50 = 0,42 мкМ (2,35 мкг/мл). Далее, была определена способность pCav3 уменьшать клинические симптомы ЭАЭ у крыс DA, иммунизированных гомогенатом хорды, после ежедневных инъекций пептида pCav3 в дозе 500 мкг/кг.

Активность pCav3 на модели ЭАЭ весьма напоминала иммунокортин, что полностью соответствует высокой степени гомологии первичных структур pCav3 и иммунокортина. Данное обстоятельство указывает на существование факторов, определяющих терапевтическую активность обоих пептидов, что и показал эксперимент по лечению ЭАЭ. Иммунокортин, обладающий структурой, частично гомологичной pCav3, тестировали на ЭАЭ, чтобы выяснить существование возможных структурных ограничений между этими пептидами, подразумеваемые особенностями взаимодействия с лигандов с белками Главного Комплекса Гистосовместимости (ГКГ).

Далее, активность иммунокортина была исследована на модели коллаген-индуцированного артрита (КИА) — другого аутоиммунного заболевания человека, ревматоидного артрита (РА). вызванного коллагеном артрит (ЦРУ), установленный у крыс Sprague-Dawley. ЦРУ было установлено с помощью намеренно генетическая платформа отличается от ЭАЭ. По результатам был сделан вывод, что эффективность пептидов pCav3 и иммунокортина на модели ЭАЭ крыс DA практически совпали идентичны, в то время, на как модель ревматоидного артрита у крыс SD, иммунокортин не оказал никакого влияния.

Анализ данных, показал возможность влияния типа белков ГКГ, определяющих взаимодействие с пептидным антигеном. Действительно, крысы DA и SD различаются по локусам генов ГКГ, что ранее никак не учитывалось OECD при выработке рекомендаций по использованию определённых линий крыс для получения моделей аутоиммунных заболеваний человека. Более того, крысы DA были в явном виде не рекомендованы OECD в качестве модельных животных для постановки КИА. Авторами исследования сделан вывод, что рекомендации OECD в отношение использования линии крыс DA требуют ревизии, поскольку по нашим данным эффективность пептида в качестве терапевтического средства существенным образом зависит от типа ГКГ животных, используемых для получения модели того или иного аутоиммунного заболевания.

Источник: ИБХ РАН.