Ионные каналы TRPV отличаются большим разнообразием функций в клетке, принимая участие в температурной и болевой чувствительности, делении клеток, усвоении кальция и т.д.

Сотрудники Института биоорганической химии им. академиков  М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН и Колумбийского университета проанализировали структуру ключевого домена TRPV — ион-проводящей поры. С помощью оригинального подхода — метода «динамического молекулярного портрета», — удалось выделить три консервативных состояния поры, общие для всех TRPV: α- закрытое, π-закрытое и π-открытое. Показано, что α-закрытое состояние является наиболее гидрофобным и всегда непроводящим, тогда как π-закрытое менее стабильно и может переходить в открытое состояние с благоприятным для проведения ионов распределением гидрофобности. Работа опубликована в журнале Communications Chemistry.

Ионные каналы семейства TRPV — мембранные белки, отличающиеся большим разнообразием функций, выполняемых в организме человека. В частности, они принимают участие в работе сенсорных систем, ответственных за температурную и болевую чувствительность, в делении клеток и усвоении кальция. Такое функциональное разнообразие делает каналы TRPV перспективной мишенью для широкого спектра вновь разрабатываемых лекарственных препаратов, прежде всего анальгетической и противораковой направленности. Это требует детального изучения механизмов работы TRPV как в норме, так и при патологиях. Ценные данные в этом направлении дают экспериментальные методы структурной биологии, прежде всего, криоэлектронной микроскопии, которые позволяют получать с атомарным разрешением структуры ионных каналов в различных функциональных состояниях. Однако статичные структуры не дают исчерпывающей информации об ансамбле состояний белка. Требуется анализ, выявляющий динамические характеристики таких состояний и переходов межу ними.

Сотрудники Лаборатории моделирования биомолекулярных систем ИБХ РАН совместно с коллегами из Колумбийского университета (Нью-Йорк, США) проанализировали структуру ключевого домена TRPV — ион-проводящей поры. Для анализа был применен оригинальный аналитический подход — метод «динамического молекулярного портрета» (ДМП), направленный на картирование физико-химических свойств молекулярных поверхностей и межмолекулярных взаимодействий. Один из вариантов ДМП, использованный в работе — построение 2D проекций (карт) распределения свойств молекулярных поверхностей. На рисунке 1 показан пример построения карты распределения гидрофобных и гидрофильных свойств поры канала TRPV3 в закрытом состоянии. В рамках данной работы метод построения карт был реализован в виде общедоступного web-инструмента “Molecular Surface Topography” (MST), доступного по адресу: https://model.nmr.ru/cell.

Используя ранее опубликованные ансамбли состояний каналов трех типов: TRPV1, TRPV3 и TRPV6, авторам удалось показать, что существуют только три основных состояния поры, общих для всех TRPV каналов: α-закрытое, π-закрытое и π-открытое (рисунок 2). В области активационных «ворот» канала — участка поры управляющего ее проводимостью, α-закрытое состояние обладает наибольшей степенью гидрофобности и наиболее выгодной упаковкой остатков, что делает это состояние ворот наиболее стабильным и всегда непроводящим. Ворота в π-закрытом состоянии характеризуется меньшей степенью гидрофобности и стабильности межмолекулярных контактов, что, по-видимому, позволяет каналу без значительного энергетического барьера переходить в открытое состояние, характеризующееся наиболее благоприятным для проведения ионов распределением гидрофобных свойств. Предложенный в работе подход также может быть полезен для характеристики и классификации ионных каналов других типов. Работа выполнена при поддержке гранта РНФ 23-14-00313 и опубликована в журнале Communications Chemistry.

Источник: ИБХ РАН.