Сотрудники Института цитологии и генетики СО РАН получили новые данные о влиянии генетических нарушений, вызывающих семейную гиперхолестеринемию, на организм пациента.

Сотрудники лаборатории эпигенетики развития Института цитологии и генетики СО РАН, используя клеточные модели, показали, что дефекты гена рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), связанные с семейной гиперхолестеринемией (СГХС), приводят к нарушениям работы не только клеток печени (как было известно ранее), но и кровеносных сосудов. Результаты исследования опубликованы в International Journal of Molecular Sciences.

Семейная гиперхолестеринемия — это наследственное заболевание, при котором генетическое повреждение является причиной высокого уровня холестерина крови, что, в свою очередь, проявляется в развитии атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. В 85–90 % это заболевание связано с нарушениями в работе гена рецепторов ЛПНП, которые в гетерозиготной форме присутствуют приблизительно у одного из трёхсот человек. Таким образом, мы говорим об очень большом количестве людей, оказывающихся в группе риска развития этой наследственной патологии.

Её изучением на протяжении ряда лет в рамках проектов, поддержанных грантами Российского научного фонда, занимаются сотрудники лаборатории эпигенетики развития совместно с коллегами из НИИ медгенетики томского НИМЦ РАН и московского НИМЦ кардиологии имени академика Е.И. Чазова. Как и в случае с рядом других заболеваний, исследования проводят с помощью клеточных моделей, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток реальных пациентов, что открывает перед учёными новые возможности.

Ранее было известно, что нарушения в гене рецепторов ЛПНП сказываются на работе клеток печени — гепатоцитов, которые перестают улавливать холестерин в нужных объёмах, он копится в кровеносной системе, что приводит к образованию атеросклеротических бляшек, а те, в свою очередь, вызывают повреждения внутреннего слоя кровеносных сосудов, состоящего из эндотелиальных клеток.

«Мы стали первыми, кто изучал влияние нарушений гена рецепторов ЛПНП на сами эндотелиальные клетки. С помощью клеточной модели пациента мы смогли узнать, что происходит с этими клетками, даже если они не вступали в контакт с атеросклеротической бляшкой, сравнили их с аналогичными клетками здоровых людей. И доказали, что нарушения в работе гена рецепторов ЛПНП сами по себе негативно влияют на клетки сосудов», — рассказала старший научный сотрудник ИЦиГ СО РАН к.б.н. Ирина Захарова.

Результаты исследований, проведённых на клеточных моделях, помимо расширения знаний о механизмах развития распространенного наследственного заболевания имеют и очевидное прикладное значение.

Во-первых, они подтверждают преимущества, которые дают такие клеточные модели в подборе эффективных средств терапии для лечения СГХС. Это довольно актуальная проблема, поскольку не более 3–6 % пациентов с гетерозиготной формой заболевания в результате лечения показывают восстановление до нормальных показателей холестерина. Улучшить статистику можно с помощью подбора лекарств с учетом класса нарушений в гене (сегодня их выделено пять), а в идеале — индивидуальных особенностей пациента. И, как минимум, выбирая новые цели для терапии, необходимо учитывать выявленное влияние нарушений на сами клетки сосудов.

Но встаёт вопрос, как осуществить этот подбор. «Животные, в силу различий в метаболизме, плохо подходят для испытаний лекарственных препаратов. Есть свои недостатки и у клеточных моделей, где нарушения в работе гена были созданы искусственно. Наши модели, созданные из клеток реальных пациентов, дают более релевантные результаты, являясь действенным инструментом развития персонифицированной медицины», — объяснила Ирина Захарова.

Во-вторых, проводя дальнейшие исследования эндотелиальных клеток больных СГХС, учёные ИЦиГ СО РАН показали, что с помощью CRISPR/Cas-опосредованных методов их можно отредактировать и восстановить функциональность клеток до нормы.

Работы по клиническому применению геномного редактирования для лечения пациентов с СГХС уже ведутся за рубежом. В конце прошлого года было объявлено о начале кинических испытаний препарата, исправляющего нарушения в другом гене пациента. Правда, в отличие от гена рецепторов ЛПНП, он отвечает только за 1–2 % случаев заболевания. Тем не менее, по оценке Ирины Захаровой, объединение опыта создания подобных препаратов с имеющимися результатами исследований ученых ИЦиГ откроет хорошие перспективы для дальнейшего развития терапии атеросклероза.

Источник: пресс-служба Института цитологии и генетики СО РАН.