Сотрудники Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН и Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова при участии коллег из России и Швейцарии разработали препарат, который одновременно связывается с белками опухолевых клеток и с рецепторами на поверхности сосудов, питающих опухоль. В экспериментах на мышах исследуемое соединение подавило рост опухолей примерно на 70 %, а также на 40 % снизило количество сосудов в новообразованиях.

Полученный препарат, отличающийся от аналогов двойной активностью, может найти применение в клинической онкологической практике. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в Journal of Translational Medicine.

Развитие опухоли сопровождается ангиогенезом — формированием новых кровеносных сосудов, питающих клетки новообразования. Препараты, препятствующие ангиогенезу, уже одобрены для лечения многих опухолей, например, метастатического почечно-клеточного рака и метастатического рака молочной железы. Однако в результате антиангиогенной терапии в основном подавляется кровоснабжение опухоли, а клетки новообразования не погибают. При этом часто в зоне действия препаратов возникает недостаток кислорода — гипоксия — и воспаление, которые повышают устойчивость опухоли к химиотерапии. Поэтому учёные стремятся разработать препараты, воздействующие одновременно на злокачественные клетки и на кровеносные сосуды опухоли.

Ранее исследователи из ИБХ РАН и МГУ и с коллегами разработали гибридный белок, который одновременно проявляет антиангиогенную и противоопухолевую активность. Комбинированная молекула представляет собой модифицированный белок на основе природного цитокина TRAIL, обладающий противоопухолевой активностью. К нему авторы дополнительно добавили пептиды, способные связываться с белками, присутствующими на поверхности как злокачественных клеток, так и опухолевых сосудов.

В новой работе учёные установили, как действует этот гибридный белок. С помощью молекулярного моделирования авторы воссоздали его трёхмерную структуру и показали, что он стабильно контактирует с рецепторами-мишенями на поверхности клеток сосудов и опухолевых клеток. Таким образом, составные части белка не потеряли свойств своих предшественников.

Также авторы выяснили, как препарат влияет на рост двух наиболее злокачественных линий опухолевых клеток — глиобластомы (опухоли головного мозга) и рака поджелудочной железы, — а также на культуру клеток сосудов. Гибридный белок запускал запрограммированную клеточную гибель в обеих линиях опухолевых клеток и подавлял деление клеток сосудов.

Затем исследователи подкожно ввели мышам клетки глиобластомы и рака поджелудочной железы, чтобы проверить активность комбинированной молекулы в живом организме. Соединение на 74 % в случае глиобластомы и на 69 % в случае рака поджелудочной железы подавило рост новообразований. Аналогичные показатели для исходной молекулы без пептидов составили 45 % и 51 % соответственно. При этом исследуемые белки не вызывали у мышей побочных эффектов.

Кроме того, с помощью оптической ангиографии — подхода для визуализации сосудистой сети опухоли — авторы убедились, что гибридный белок уменьшил кровоснабжение опухолей. Так, доля сосудов снизилась примерно на 40 % по сравнению с показателями у животных, не получавших лечение.

Таким образом исследователи подтвердили двойную активность разработанного ими белка. Полученный препарат потенциально может найти клиническое применение в противоопухолевой терапии.

«Наши результаты указывают на то, что в перспективе разработанный белок может стать эффективным препаратом для терапии опухолей с плотной сосудистой сетью. По сравнению с другими соединениями, наш препарат комплексно воздействовал на несколько различных мишеней злокачественных клеток и опухолевых сосудов, тем самым повышая эффективность лечения. В дальнейшем мы планируем перейти на стадию доклинических испытаний», — рассказывает участник проекта, поддержанного грантом РНФ, Анна Яголович, кандидат биологических наук, ассистент кафедры биоинженерии биологического факультета МГУ и старший научный сотрудник лаборатории инженерии белка ИБХ РАН.

В исследовании также участвовали сотрудники Приволжского исследовательского медицинского университета и Института прикладной физики им. А.В. Гапонова-Грехова РАН (Нижний Новгород), Национального медицинского исследовательского центра радиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации (Москва), Цюрихского университета и Федеральной высшей технической школы в Цюриха (Швейцария).

Источник: пресс-служба РНФ.