Группа сотрудников Института биологического приборостроения РАН — обособленного подразделения ФИЦ «Пущинский научный центр биологических исследований РАН», обнаружила и изучила взаимодействие малых металлсвязывающих белков S100 с внеклеточными сигнальными белками (ВСБ) человека. Одним из результатов стало обнаружение прямого взаимодействия белков S100 с рядом четырёхспиральных цитокинов, а также с представителями суперсемейства фактора некроза опухоли (ФНО), что востребовано при разработке методов таргетной терапии социально значимых заболеваний, в первую очередь, онкологических.

К внеклеточным сигнальным белкам относят такие соединения, как факторы роста, цитокины и пептидные/белковые гормоны. ВСБ и их рецепторы на поверхности клеток являются наиболее распространёнными мишенями для современных таргетных лекарственных средств, воздействующих на активность соединений, вовлеченных в развитие заболеваний. Поэтому знание способов регуляции активности ВСБ принципиально важно для разработки лекарственных препаратов, селективно воздействующих на молекулярные механизмы патогенеза, а также для разработки методов персонифицированной терапии.

«Обнаруженная нами уникальная способность белков S100A6 и S100P к низкоселективному взаимодействию с четырёхспиральными цитокинами может быть использована в целях снижения тяжести расстройств, связанных с чрезмерным выбросом цитокинов, включая цитокиновый шторм, — приводит пример руководитель исследований кандидат физико-математических наук Сергей Евгеньевич Пермяков. — Каждое установленное взаимодействие ВСБ–S100, как и их совокупность, открывают новые возможности терапевтического применения препаратов на основе внеклеточных сигнальных белков». Другой пример — обнаруженная коллективом исследователей способность некоторых белков S100 подавлять функциональную активность клинически важных цитокинов ФНО-α и TRAIL. Статьи об этом опубликованы в International Journal of Molecular Science и International Journal of Biological Macromolecules.

Начиная с 1980-х годов в мире было одобрено к применению более 80 лекарственных препаратов, воздействующих на активность внеклеточных сигнальных белков, однако четверть разрешений была впоследствии отозвана. Лекарства, воздействующие на ВСБ, используются для лечения рака, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, гепатитов B и C, анемии, нейтропении, бокового амиотрофического склероза, кожных язв и многих других заболеваний. Оборот многих коммерчески успешных препаратов, воздействующих на внеклеточные сигнальные белки или их рецепторы на поверхности клеток, исчисляется миллиардами долларов. Например, оборот рынка ингибиторов действия ФНО-α превышает 40 миллиардов долларов.

Знание факторов, влияющих на активность внеклеточных сигнальных белков, способно придать новый импульс разработке и клиническому использованию терапевтических препаратов, воздействующих на функциональную активность ВСБ. Принимая во внимание высокую зрелость рынка лекарственных препаратов такого типа и его активное развитие, работы сотрудников Лаборатории новых методов в биологии Института биологического приборостроения РАН в перспективе способны оказать существенное влияние на мировое здравоохранение, отмечают авторы исследований.

Работы коллектива ИБП РАН являются пионерскими в области изучения сети регуляторных взаимодействий белков семейства S100 с внеклеточными сигнальными белками. Продолжение исследований, поддержанных Российским научным фондом, окончательно закрепит приоритет отечественных исследователей в этой области.

Российский научный фонд подвёл итоги конкурса на получение грантов по мероприятию «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами» приоритетного направления деятельности РНФ «Поддержка проведения научных исследований и развития научных коллективов, занимающих лидирующие позиции в определенных областях науки». Одним из победителей конкурса стал проект №25-14-00223 «Роль металлсвязывающих белков семейства S100 в регуляции активности внеклеточных сигнальных белков» сотрудников Института биологического приборостроения РАН под руководством Сергея Пермякова.

Работа позволит получить полноценное представление о распространённости, селективности и специфичности взаимодействий между внеклеточными сигнальными белками и металлсвязывающими белками семейства S100. Сотрудники ИБП РАН планируют установить необходимые для реализации взаимодействий этих групп соединений конформационные условия, такие как загрузка белка S100 ионами кальция, либо цинка, а также мультимерность белка S100. Для отдельных комплексов ВСБ–S100 будут выявлены аминокислотные остатки, участвующие в формировании комплекса.

Исследователи планируют получить данные о строении комплексов ВСБ–S100, структурных закономерностях их формирования, изучить взаимное влияние одного из партнеров по связыванию на клеточные эффекты, вызываемые вторым партнёром. Это позволит оценить функциональную значимость обнаруженных взаимодействий между двумя группами белков.

«Запланированные результаты проекта создадут базу для дальнейших исследований клеточных процессов, протекающих с участием белков S100 в норме и при развитии социально значимых заболеваний, включая иммунные, воспалительные и онкологические. Проект заложит основу применения полученных знаний о конкретных взаимодействиях ВСБ–S100 для разработки подходов к терапии этих заболеваний», — отметил Сергей Пермяков.

Установление полной сети взаимодействий между ВСБ и белками семейства S100, а также функциональной значимости этих взаимодействий, позволит получить детальное представление о механизмах внеклеточной регуляции активности ВСБ и белков S100. Помимо фундаментального научного значения работа обладает потенциалом прикладного применения в области разработки новых и использования множества имеющихся лекарственных средств.

Источник: пресс-служба Минобрнауки России.