Сотрудники Центра коллективного пользования «Сибирский кольцевой источник фотонов» определили пространственную структуру ряда белков трёх недавно обнаруженных в Китае и Японии вирусов, переносимых клещами, и вызывающих у людей такие симптомы, как лихорадка, снижение уровня тромбоцитов и лейкоцитов в крови, нарушения работы печени.

Разработанная учёными программа позволила сопоставить экспериментальные данные о структуре белков этих вирусов с моделями, предсказанными нейросетями, что ускорило отбор целевых кандидатов из предсказанных структур. Полученные данные позволят лучше разобраться в жизненном цикле исследуемых вирусов и ускорят процесс разработки эффективных лекарственных препаратов и вакцин.

Разработанная в ЦКП «СКИФ» программа позволит многократно ускорить процесс уточнения и подтверждения структуры белков. Её преимуществом является способность обрабатывать большое количество предсказанных нейросетями вариантов за минуты, что в сотни раз ускоряет процесс верификации белковых структур. Программа будет доступна и открыта для бесплатного пользования всем исследователям.

Знание структуры белков необходимо для понимания функционирования живых организмов, механизмов развития заболеваний, создания эффективных лекарств и вакцин. Определение структуры белка — длительный, трудоёмкий и дорогостоящий процесс. Эксперименты на источниках синхротронного излучения позволяют с высоким разрешением определить структуру белка методом рентгеноструктурного анализа, однако для этого необходимо вырастить кристаллы, что возможно далеко не для всех белков. Ещё одним методом для определения белков является малоугловое рентгеновское рассеяние (МУРР). Используя этот метод, возможно исследовать белки в растворе и получать их примерную форму без точного понимания расположения атомов в молекуле биополимера.

В последние годы для моделирования пространственной структуры белков начали активно применять машинное обучение. В 2024 году Нобелевская премия по химии была присуждена разработчикам нейросети AlphaFold2, которая предсказывает трёхмерную структуру белка по его аминокислотной последовательности. Это большая помощь структурным биологам, однако использование подобных нейронных сетей предполагает получение множества вариантов трёхмерных структур для каждой аминокислотной последовательности. Эти результаты необходимо верифицировать при помощи эксперимента. Оптимальный вариант — сопоставить структуры, предсказанные нейросетями, с данными эксперимента МУРР и выбрать наиболее приближённый к реальности.

«Белки — это большие молекулы, они могут иметь совершенно разные формы — вытянутые, шарообразные, изогнутые, в форме сердечка и так далее. Задача разработанной программы — преобразовать предсказанные нейросетью структуры в тот же формат, который мы получаем в ходе эксперимента МУРР и, в итоге, получить форму белка. После чего мы можем сравнить форму молекулы белка, определённую исходя из экспериментальных данных, с результатами, полученными с помощью нейросетей, чтобы выбрать наиболее вероятную структуру», — рассказывает автор программы, сотрудник ЦКП «СКИФ» Антон Ведькал.

Учёные провели компьютерное моделирование для анализа траекторий движения атомов в исследуемых белках трёх новых вирусов и определили формы этих молекул методом МУРР в Шанхайском центре синхротронного излучения (SSRF). Далее при помощи трёх нейросетей — AlphaFold, RoseTTAFold, Chain-1, — были предсказаны варианты структур белков, однако количество кандидатов было более сотни, кроме того, результаты, выдаваемые ИИ-модулями, требуют подтверждения другими методами. С помощью разработанной программы учёные преобразовали структуры в кривые МУРР, что позволило сравнить экспериментальные данные с предсказанными структурами. В результате проведённой работы был предсказан набор третичных структур белков. Полученные данные позволят лучше разобраться в жизненном цикле исследуемых вирусов.

Разработанная программа поможет биологам определять структуры любых макромолекул в растворе, что значительно ускорит процесс разработки эффективных лекарственных препаратов и вакцин.

Источник: СКИФ.