Исследователи Института цитологии РАН (Санкт-Петербург) проанализировали возможные последствия деградации амилоидных бляшек при терапии нейродегенеративных заболеваний — системных и локальных амилоидозов.

Результаты проведённого анализа показали, что к такому терапевтическому подходу нужно подходить с осторожностью, поскольку он может привести к усугублению состояния пациентов. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Journal of Advanced Research.

Хорошо известно, что накопление упорядоченных белковых агрегатов — амилоидных фибрилл — является маркером различных нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Паркинсона, Хантингтона, Альцгеймера и др.) и вызывает широкий спектр системных и локальных амилоидозов (таких как инсулиновый, гемодиализный амилоидоз и др.). Эти неизлечимые патологии чаще всего диагностируются, когда заболевание уже необратимо и в организме накапливается большое количество амилоидных бляшек.

В настоящее время одной из наиболее перспективных стратегий для борьбы с такими заболеваниями считается разработка и применение лекарственных средств, направленных на деградацию амилоидов. Однако молекулярные механизмы и возможные последствия воздействия таких препаратов на амилоиды до сих пор не установлены.

Сотрудники ИНЦ РАН провели обобщение обширного массива своих и литературных данных о влиянии широкого спектра экзогенных и эндогенных факторов (физико-механических эффектов, химических эффектов низкомолекулярных соединений, макромолекул и их комплексов) на структуру и патогенность зрелых амилоидов.

«Оказалось, что амилоидные фибриллы в большинстве случаев разрушаются не полностью. Формирующиеся продукты деградации амилоидов часто имеют более высокую, чем у исходных агрегатов, токсичность для клеток и тканей, ускоряют процесс образования новых патологических фибрилл и способствуют быстрому распространению амилоидов между клетками», — рассказывает ведущий научный сотрудник Лаборатории структурной динамики, стабильности и фолдинга белков ИНЦ РАН Анна Сулацкая.

Учёные предположили, что именно полиморфные по структуре и свойствам патогенные белковые агрегаты (короткие фрагменты фибрилл, аморфные агрегаты, амилоидные олигомеры и др.), образующиеся в результате неконтролируемой деградации амилоидных бляшек, могут быть одной из причин неоднозначной эффективности и серьезных побочных эффектов, выявленных при проведении клинических испытаний разрабатываемых препаратов. Это означает, что к деградации амилоидных бляшек, как к терапевтическому подходу, нужно подходить с большой осторожностью, чтобы не усугубить состояние пациентов.

«Результаты проведенного анализа свидетельствуют о том, что принципиально важным этапом создания эффективных и безопасных антиамилоидных лекарственных средств является проведение масштабных экспериментов in vitro, направленных на выявление механизма деградации фибрилл под действием предлагаемых препаратов, а также цитотоксичности, способности ускорять амилоидогенез и скорости распространения между клетками и тканями продуктов деградации амилоидов, чему в настоящее время не уделяется должного внимания», — поясняет Анна Сулацкая.

Проведённый анализ является частью масштабных исследований учёных Лаборатории структурной динамики, стабильности и фолдинга белков, направленных на поиск подходов к терапии заболеваний, связанных с накоплением амилоидных фибрилл. Работа выполнена при поддержке гранта РНФ (№ 23-74-10092).

Источник: пресс-служба ИНЦ РАН.