Международный научный коллектив, в который вошли сотрудники Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН и Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова, выяснил, что увеличить чувствительность немелкоклеточного рака лёгкого к химиотерапии можно, подавив в клетках опухоли белок SND1.

Эксперименты показали, что эта молекула, активно вырабатывающаяся в раковых клетках, подавляет синтез белка PDCD4, запускающего их гибель. В результате опухолевые клетки не начинают процесс саморазрушения при действии лекарств и становятся устойчивыми к ним. Полученные данные будут полезны при поиске новых препаратов для борьбы с опухолями, нечувствительными к химиотерапии. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Cell Death Discovery.

Примерно 12 % всех ежегодно выявляемых случаев рака в России приходится на рак лёгкого. Самая распространённая его форма (около 85 % случаев) — немелкоклеточный рак лёгкого. Несмотря на то, что опухоли этого типа менее агрессивны и реже метастазируют, особенно на ранних стадиях, они часто оказываются устойчивы к лучевой и химиотерапии, а на поздних стадиях заболевание вовсе становится неизлечимым.

Причины устойчивости опухолей к лекарственным препаратам могут быть очень разными, но глобально все они сводятся к тому, что раковые клетки становятся способны «избегать» программируемую гибель, которую в идеале должна вызывать любая терапия. Поэтому, чтобы вернуть чувствительность опухолевых клеток к лечению, учёные ищут способы запустить в них различные типы программируемой гибели, в числе которых апоптоз.

Авторы работы исследовали роль белков SND1 и PDCD4 в устойчивости немелкоклеточного рака лёгкого к химиотерапии. Более ранние работы авторов показали, что белок SND1 активно вырабатывается в опухолевых клетках и способствует их активному делению. Белок PDCD4, напротив, стимулирует программируемую гибель клеток. Интересно, что при подавлении белка SND1 в раковых клетках увеличивается количество PDCD4, и именно эта связь позволила предположить, что оба белка вовлечены в общий механизм регуляции апоптоза.

Исследователи обработали две линии клеток немелкоклеточного рака лёгкого пятью веществами, используемыми в клинической практике при химиотерапии. Выживаемость клеток составила 60–80 %, что говорит об их устойчивости к препаратам.

Затем биологи получили культуры раковых клеток, в которых уровень SND1 был снижен. Для этого в клетки искусственно внесли короткие генетические последовательности (малые интерферирующие РНК — siРНК), блокирующие синтез этого белка. Такие клетки оказались менее устойчивы к химиотерапевтическим препаратам — их выживаемость была ниже.

Кроме того, авторы вырастили клетки с повышенным уровнем белка PDCD4, чтобы выяснить, как он влияет на чувствительность опухолей к терапии. Эксперимент показал, что при обработке противоопухолевыми препаратами жизнеспособность в таких культурах снизилась на 20–30 %, что говорит об активном запуске в них программируемой гибели. Важно отметить, что в клетках немелкоклеточного рака лёгких с низким уровнем PDCD4 подавление белка SND1 также приводило к повышению чувствительности клеток этого типа рака к химиотерапевтическим препаратам. В этом случае гибель запускалась также с участием аутофагии — процесса, который может поддерживать выживаемость опухолевых клеток, но при определённых условиях приводит и к их гибели. 

«В последние годы исследования нашей и ряда других лабораторий показали тесное взаимодействие между различными типами гибели клеток. Так, в некоторых опухолях влияние на один из типов гибели может приводить к запуску другого, повышая при этом чувствительность клеток к терапии. Такое наблюдение касается, в частности, немелкоклеточного рака лёгкого. В нашем случае мы встретились именно с подобным примером. Таким образом, мы обнаружили новую связь между белками SND1 и PDCD4, от которой зависит ответ клеток немелкоклеточного рака лёгких на химиотерапию. Это открытие позволяет лучше понять механизмы лекарственной устойчивости этого типа рака и может помочь в поиске новых препаратов для борьбы с опухолями», — рассказывает участник проекта, поддержанного грантом РНФ, Борис Животовский, доктор биологических наук, профессор, руководитель лаборатории исследования механизмов апоптоза МГУ.

В работе принимали участие сотрудники МГУ, ИМБ РАН,  Каролинского института (Стокгольм, Швеция) и Университета Сучжоу (Китай).

Источник: РНФ.