Исследователи из Лаборатории молекулярных основ эмбриогенеза Государственного научного центра Институт биоорганический химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН выяснили основные факторы, сделавшие невозможной регенерацию конечностей у современных амниот (рептилии, птицы и млекопитающие).

Авторы предположили, что после выхода предков амниот на сушу способность к регенерации конечностей у них оказалась подавленной побочными эффектами ряда возникших в это время инноваций, необходимых для успешной колонизации суши. Это в свою очередь стимулировало исчезновение многих генов, переставших с этого момента участвовать в регенерации. В результате у современных амниот, в том числе у человека, неспособность к регенерации конечностей оказалась жёстко зафиксированной на геномном уровне.

Способность регенерировать крупные придатки тела — наследственная черта позвоночных, которая варьируется в зависимости от группы животных. Так, анамниоты (рыбы и амфибии) обычно обладают этой способностью, в то же время у амниот (рептилий, птиц и млекопитающих) она существенно ограничена.

В этом обзоре исследованы факторы, способствующие потере регенеративных способностей амниот.

Во-первых, проанализированы потенциальное негативное воздействие на регенерацию придатков тела четырёх эволюционных инноваций: развитого адаптивного иммунитета, ороговения кожи, эндотермии тела и увеличения размеров тела. Эти инновации возникли при переходе амниот из водной в наземную среду обитания и коррелировали со снижением способности к регенерации.

Во-вторых, исследована роль, которую играет потеря энхансеров и генов, инициированная побочными эффектами этих инноваций, в фиксации неспособности к регенерации придатков тела на геномном уровне. Авторы предполагают, что после прекращения регенеративной способности потеря высокоспецифичных регенерационных энхансеров может представлять собой эволюционно нейтральное событие. Следовательно, потеря таких энхансеров может быстро последовать за подавлением регенерации побочными эффектом эволюционных инноваций. Напротив, потеря генов, связанных с регенерацией могла происходить только в том случае, если такая потеря сопровождалась дополнительными эволюционными инновациями, компенсирующими потерю плейотропных функций этих генов, не связанных с регенерацией.

По данным авторов во многих случаях потеря амниотами генов, связанных с регенерацией придатков тела у анамниот, была значительно отсрочена от того момента, когда была потеряна регенеративная способность. Вероятно, такая отсрочка может быть связана с необходимостью эволюционной перестройки механизмов развития для создания условий, при которых потеря этих генов оказалась бы нейтральной или даже полезной для организма. Авторы предполагают, что подавляющее большинство генов, связанных с регенерацией у анамниот и исчезнувших у амниот (около 150 у человека и других млекопитающих), могут участвовать у анамниот в регуляции только самой ранней стадии регенерации конечностей. Нарушение именно этой стадии регенерации может не влиять на механизмы развития конечностей во время эмбриогенеза, поскольку эти механизмы имеют сходство только с механизмами, действующими на поздней стадии регенерации. Утрата же генов, участвующих в регуляции поздней стадии регенерации, неминуемо привела бы к нарушению развития конечностей в эмбриогенезе из-за сходства механизмов развития эмбриональных зачатков конечностей и поздней стадии регенерации. Следовательно, наиболее перспективным подходом к восстановлению утраченных конечностей у человека могло бы стать создание аналогов эмбриональных зачатков конечностей с использованием методов тканевой инженерии на основе индуцированных стволовых клеток с последующим переносом таких зачатков на ампутационную культю. Из-за потери многих генов, необходимых именно на ранней стадии регенерации, этот подход может быть более эффективным, чем попытки индуцировать регенерацию конечности какими-либо воздействиями непосредственно в самой культе.

Работа выполнена при поддержке гранта РНФ 23-74-30005 и опубликована в журнале Biological Reviews.

Источник: ГНЦ ИБХ РАН.