Сотрудники Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва)синтезировали в лаборатории новые спироциклические производные изоксазолина — органического вещества, выделяемого из тканей морских губок Verongia.

Спироизоксазолины известны своей противораковой и антибактериальной активностью, однако искусственно получать их затруднительно — на последних этапах синтеза приходится использовать жесткие окислители, разрушающие искомый продукт. Исследователи использовали «внутренний окислитель‎», уже содержащийся в соединении-предшественнике, и благодаря этому успешно завершили превращение. Полученные вещества могут служить структурной основой при создании новых лекарственных препаратов, в первую очередь, противомикробного и противоракового действия. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в The Journal of Organic Chemistry.

Многие бактерии, вызывающие опасные инфекции, в частности пневмонию и гонорею, становятся резистентны (невосприимчивы) к существующим лекарственным препаратам. Поэтому нужны медикаменты на основе новых молекулярных структур, например морских метаболитов — биологических веществ с высокой активностью, к которым относятся морские алкалоиды, оказывающие противомикробное и противоопухолевое действие, но ещ` широко не используемые в фармацевтике.

Одни из таких веществ — спироциклические изоксазолины, которые в природе встречаются в организмах морских губок Verongia. Известно, что молекулы из этого класса подавляют рост золотистого стафилококка и стрептококков, вызывающих ангину, а также проявляют активность против раковых клеток. Это, в свою очередь, делает спироциклические изоксазолины перспективными для создания новых лекарственных препаратов. Однако выделенные из губок соединения, хоть и биологически активны, сами едва ли пригодны для создания лекарственных препаратов, так как их эффективность недостаточна. Структурные модификации природных молекул, полученные искусственно в лабораторных условиях, могут обладать существенно более высокой противоопухолевой и противомикробной активностью. Для таких исследований нужны производные с широким структурным разнообразием, а его нельзя достичь за счёт химической модификации самих природных молекул.

Авторы работы синтезировали ранее не известные производные спироциклических изоксазолинов в лаборатории. Раньше при попытках искусственного получения эти соединения разрушались под действием сильных окислителей, которые приходилось добавлять в реакцию, чтобы «разрушить» бензольное кольцо и построить молекулы спироциклического изоксазолина.

Исследователи предложили метод, при котором мягким окислителем выступает нитрогруппа, уже содержащаяся в соединении-предшественнике. Чтобы активировать её окислительные свойства, к нитропроизводному авторы добавили сильную протонную кислоту (то есть присоединяющую протоны к соединению) и воду, в результате получив искомые спироциклические изоксазолины. Ученые проверили эффективность реакции как с водой, так и без неё, выяснив, что при её наличии нужного вещества получается больше на 26 %. Это связано с тем, что вода принимает непосредственное участие в химической реакции, способствуя процессу деароматизации (разрушения бензольного кольца), а он, в свою очередь, приводит к построению спироциклического изоксазолина.

В новом подходе используются широко доступные и недорогие реактивы. Кроме того, такой метод легко масштабируем, благодаря чему он позволит получать большие количества спироциклических изоксазолинов для расширенных биологических испытаний, которые помогут лучше понять механизм противоопухолевого и антимикробного действия этих соединений.

Авторы отмечают, что механизмы биологической активности спироциклических изоксазолинов еще не до конца изучены. Исследования показали, что этот класс веществ может вызывать самоуничтожение раковых клеток или дестабилизировать мембраны бактериальных клеток и подавлять в них синтез пептидов (коротких белковых молекул) и нуклеиновых кислот.

«Молекулы, полученные нами, действительно интересно сравнить по фармакологической активности (в частности, противоопухолевой) с природными спироциклическими изоксазолинами. В рамках продолжения этой работы мы ищем партнеров-биологов, готовых совместно провести такое исследование и посмотреть, какую именно активность проявляют синтезированные нами вещества‎», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Алексей Сухоруков, доктор химических наук, профессор, заведующий лабораторией органических и металл-органических азот-кислородных систем ИОХ РАН.

Источник: пресс-служба РНФ.