Причиной некоторых тяжёлых наследственных психических заболеваний являются мутации, снижающие активность триптофангидроксилазы 2 — ключевого фермента синтеза нейромедиатора серотонина. Сотрудники лаборатории фармакогенетики депрессий ФИЦ «Институт цитологии и генетики СО РАН» исследуют, на какие участки в молекуле мутантного фермента нужно воздействовать, чтобы он стал выполнять свою функцию корректно. В качестве соединений, которые способны помочь определить эти участки, учёные используют соли железа и марганца.

Предварительные результаты исследования опубликованы в журналах «Бюллетень экспериментальной биологии и медицины» и Neurochemical Journal.

Установлено, что причиной некоторых тяжёлых наследственных болезней, в том числе и психических, являются мутации, нарушающие пространственную укладку (фолдинг) белковых молекул, которые контролируют ключевые физиологические функции в организме. Это приводит к изменению стабильности молекул, сокращает их время жизни и, как следствие, снижает функциональную активность. Одним из перспективных направлений терапии подобных наследственных заболеваний является использование фармакологических шаперонов — малых молекул, способных связываться с изменёнными молекулами белков, исправлять их фолдинг и восстанавливать их функции.

Сотрудники ФИЦ ИЦиГ СО РАН впервые обнаружили, что ионы железа и марганца способны повышать стабильность триптофангидроксилазы 2 — ключевого фермента синтеза серотонина в мозге млекопитающих. В настоящее время при поддержке РНФ они интенсивно исследуют молекулярный механизм шаперонной активности этих ионов. Биологи считают, что железо и марганец вряд ли подойдут непосредственно для терапии психических нарушений, вызванных мутациями в гене триптофангидроксилазы 2, но зато они помогут выявить участки в молекуле этого белка, служащие мишенями для фармакологических шаперонов.

Триптофангидроксилаза 2 была выбрана неслучайно: с одной стороны, сотрудники лаборатории фармакогенетики депрессий ФИЦ ИЦиГ СО РАН являются мировыми лидерами в её изучении, с другой — известен ряд мутаций, нарушающих пространственную структуру этого фермента и снижающих его активность.

«Мутации, снижающие функциональную активность белков, участвующих в нейрокоммуникации, могут приводить к разным последствиям: либо нокаут, отсутствие активного белка, что случается довольно редко, либо замена аминокислот нарушает пространственную структуру белка. В итоге он живет меньше, быстрее разрушается и в организме его постоянно не хватает. Мы ищем соединения, которые способны взаимодействовать с мутантной молекулой и восстанавливать её пространственную структуру. Общие закономерности взаимодействия подобных соединений с белком всё еще неизвестны», — рассказывает заведующий лабораторией фармакогенетики депрессий ФИЦ ИЦиГ СО РАН доктор биологических наук Александр Викторович Куликов.

В конце 2023 года исследователи из ФИЦ ИЦиГ СО РАН впервые показали in vitro, что ионы железа способны стабилизировать молекулу триптофангидроксилазы 2. Они предположили, что хроническое введение ионов железа живым организмам будет повышать активность этого фермента в мозге. Предположение проверяли на рыбах Danio rerio: соли железа добавляли в воду аквариума в течение нескольких недель. К сожалению, оказалось, что эти соединения чрезвычайно токсичны для рыб. 

Шаперонная активность ионов двухвалентного марганца выяснилась совершенно случайно: биологи планировали создать модель болезни Паркинсона на рыбах путем их длительного содержания в воде с хлоридом марганца. Смоделировать признаки паркинсонизма не получилось, но зато выяснилось, что длительное действие больших концентраций ионов марганца у рыб увеличивает в их мозге активность триптофангидроксилаз. Кроме этого, было показано, что ионы марганца и железа способны стабилизировать молекулу этого фермента in vitro.

«Это совсем не значит, что ионами железа и марганца можно лечить тяжёлые психопатологии, вызванные дефицитом триптофангидроксилазы 2. Хотя железо абсолютно необходимо для функционирования организма, его избыток является токсичным. Кроме того, ионы железа плохо проникают в мозг. Однако с помощью ионов железа и марганца можно узнать, какие участки в белке являются мишенями для шаперонов и как воздействие на них способно стабилизировать белок. Мы ищем эти участки, чтобы продлить жизнь фермента, сделать для него своеобразные „костыли“ или „протезы“», — отмечает Александр Куликов.

Теперь перед учёными стоит задача детально изучить молекулярные механизмы шаперонной активности ионов марганца и железа. Планируется провести исследование на рекомбинантных белках, а затем построить компьютерную модель стабилизирующего действия ионов железа и марганца на молекулу триптофангидроксилазы 2.

«Известно большое число ингибиторов триптофангидроксилазы (и многих других ферментов), но в настоящее время нет препаратов, способных восстановить сниженную мутацией активность фермента. Если нам удастся хоть немного пролить свет на то, как на самом деле работают фармакологические шапероны и на какие участки поврежденного фермента нужно воздействовать для коррекции его активности, это уже будет неким новым словом в области изучения наследственных заболеваний, в том числе и психических. Тогда со временем можно будет переходить к поиску нетоксичных для человека фармакологических соединений, способных восстанавливать активность фермента. Мы надеемся, что первые результаты будут известны уже после опытов с рекомбинантными белками, не исключено, что это получится сделать к концу текущего года. Я думаю, что такая задача подъёмная, решаемая, мы работаем в этом направлении», — говорит младший научный сотрудник сектора генетических коллекций нейропатологий ФИЦ ИЦиГ СО РАН Валентина Сергеевна Евсюкова.

Исследование проводится в рамках гранта Российского научного фонда 24-15-00078. Материал подготовлен при поддержке гранта Минобрнауки России в рамках Десятилетия науки и технологий.

Текст: Диана Хомякова.
Источник: «Наука в Сибири».