Пузырьки-«доставщики» раскрыли новое свойство противогрибковых препаратов
Исследователи из Института цитологии РАН (Санкт-Петербург) и Научно-исследовательского института по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе (Москва) выяснили, что повысить эффективность противогрибковых препаратов эхинокандинов можно поместив их в небольшие мембранные пузырьки — липосомы. В таком виде вещества способны разрушать оболочки грибковых клеток, а потому работают в меньших концентрациях, чем в чистом виде.
Это позволит разрабатывать более действенные лекарственные формы и снизить риск развития устойчивости у болезнетворных микроорганизмов. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Cell Death Discovery.
Грибковые заболевания, например кандидозы и аспергиллёзы, довольно распространены, при этом наибольшую угрозу они представляют для пациентов с ослабленным иммунитетом — например, перенёсших тяжёлые вирусные или бактериальные инфекции, принимающих препараты-иммуносупрессоры и другие виды химиотерапии. Более того, подобно бактериям, болезнетворные грибки всё чаще развивают устойчивость к лекарствам, поэтому специалисты ищут способы повысить эффективность уже известных препаратов, а также найти новые молекулы с принципиально другим механизмом действия. Авторы нашли способ усилить эхинокандины — целую группу популярных препаратов для борьбы с грибковыми инфекциями.
Долгое время считалось, что эти молекулы убивают клетки грибов только благодаря тому, что блокируют фермент, необходимый для построения клеточной стенки. Позже некоторые исследования указали на то, что эхинокандины могут иметь и второй механизм действия, а именно разрушать мембраны грибов. Однако до сих пор не было чётких подтверждений этого эффекта.
Чтобы проверить, действительно ли эхинокандины взаимодействуют с мембранами грибковых клеток, авторы провели эксперименты с искусственными аналогами, имитирующими структуру оболочек грибных клеток. Оказалось, что препараты из этой группы встраиваются в мембрану, нарушают её структуру и делают её более жидкой. Кроме того, тестируемые молекулы создавали в мембранах поры, через которые в случае живых клеток «утекают» жизненно важные вещества.
«Компьютерное моделирование показало, что молекулы эхинокандинов могут создавать водные пути через мембрану, и электрофизиологические исследования подтвердили, что в группах по три-четыре молекулы они формируют стабильные каналы, которые приводят к гибели грибковой клетки. Чтобы усилить этот эффект, мы поместили препараты в микроскопические пузырьки — липосомы, — которые сливаются с естественными мембранами грибов и высвобождают лекарство прямо в том месте, где оно должно действовать», — пояснила один из основных исполнителей проекта, ведущий научный сотрудник лаборатории ионных каналов клеточных мембран Института цитологии РАН Светлана Ефимова.
Такая «упаковка» облегчила проникновение лекарств в мембрану и в 4–64 раза (в зависимости от используемого штамма) повысила их активность против кандиды (Candida) — устойчивого ко многим лекарствам грибка, поражающего кожу и слизистые. Это позволит использовать лекарства в меньших дозировках без потери эффективности и снизить риск развития устойчивости у микроорганизмов.
«В дальнейшем мы планируем найти способы повышения порообразующей способности эхинокандинов, чтобы сделать их ещё более эффективными, и подтвердить полученные результаты с использованием лабораторных животных в качестве моделей», — рассказала Светлана Ефимова.
Источник: пресс-служба РНФ.
